北京知识产权法院

行政判决书

　　原告孟山都技术有限公司，住所地美国特拉华州。
　　法定代表人阿曼达J.卡曼妮-拉姆佩伊，知识产权法律顾问。
　　委托代理人柯珂，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。
　　委托代理人李波，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。
　　被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。
　　法定代表人申长雨，局长。
　　委托代理人吕小蒙，中华人民共和国国家知识产权局审查员。
　　委托代理人史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。
　　原告孟山都技术有限公司（简称孟山都公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2016年9月21日作出的第114549号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，于2019年8月5日公开开庭进行了审理。原告孟山都公司的委托代理人柯珂，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托代理人吕小蒙、史晶到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
　　被诉决定系专利复审委员会针对孟山都公司关于申请号为201110192130.6、名称为“用于在植物中遗传控制昆虫侵袭的方法和组合物”的发明专利申请（简称涉案申请）提出的复审请求而作出的。被诉决定认定：
　　一、审查文本的认定
　　孟山都公司于2016年7月1日提交了权利要求全文替换页（共4页28项）。相比于驳回决定所针对的文本其修改在于：将权利要求1中“一种分离的多核苷酸”修改为“一种多核苷酸”，并删除了权利要求1中原技术方案（b）。经审查，所作修改符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十三条和《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第六十一条第一款的规定。被诉决定所针对的审查文本为：分案申请递交日2011年7月4日提交的说明书第1-46、48-92页（第1-197、200-401段）、说明书摘要，说明书附图第1-7页(图1-图7)、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-275页，2012年1月13日提交的说明书第47页（第198-199段）以及2016年7月1日提交的权利要求第1-28项。
　　二、关于专利法第二十六条第四款
　　专利法第二十六条第四款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
　　根据该款规定，权利要求书中每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，则这种概括没有以说明书为依据说明要求专利保护的范围。
　　本案中，权利要求1请求保护一种多核苷酸，选自下组：
　　(a)多核苷酸，其核酸序列如SEQ ID NO：818所示；
　　(b)包含与SEQ ID NO：818的核酸序列的至少90％序列同一性的多核苷酸；
　　(c)SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长；和
　　(d)上述(a)、(b)或(c)的序列的完全互补序列。
　　根据说明书记载，涉案申请通过将包含dsRNA构建体渗入食物中，使得玉米根虫通过摄取经转化或涂覆所述dsRNA的食物，抑制相应内源基因的表达，并最终导致玉米根虫的发育迟缓或死亡。而本领域公知，dsRNA诱导的基因沉默存在位置效应，即，所述dsRNA是否能够有效地抑制靶基因的表达与其所靶向的具体位置有关，相同长度的片段在某些区域可以沉默，某些区域则无效。外源基因进入细胞核后首先整合到染色质上，其整合位点与表达有密切关系，甲基化水平和转录活性的高低均会影响所述基因沉默的效果（参见《细胞与分子生物学基础（第二版）》，陈仁彪等主编，上海科学技术出版社，2003年9月，第230页）。可见，即使特定长度的siRNA被证实具有沉默效果，基于靶向的靶基因的序列、位置、甲基化水平等多种因素对沉默效率的影响，也不能预期与之相关但序列不同的siRNA一定具有沉默效果。而涉案申请说明书中仅仅公开并验证了分别使用如SEQ ID NO：822所示的F1（45bp，涉及SEQ ID NO：818第230-274位）、SEQ ID NO：823所示的F2（50bp，涉及SEQ ID NO：818第448-497位）、SEQ ID NO：824所示的F3（46bp，涉及SEQ ID NO：818第605-650位）的小片段进行抗西部玉米根虫实验和致死效力分析的实验数据（参见实施例8）；或将长度为70bp的片段（SEQ ID NO:868）与其他靶基因片段进行串联，或构建包含601bp（涉及SEQ ID NO：818第94-694位）和426bp（涉及SEQ ID NO：818第1-426位）大片段的pMON78428:001/003以及包含Dv49（其序列如SEQ ID NO：818所示）完整片段靶序列的构建体如pMON98503并验证在饲喂后显著导致南部玉米根虫或西部玉米根虫发育迟缓(参见表1、表6、表9)。
　　对于权利要求1的技术方案（b）中所限定的与长度为988bp的SEQ ID NO：818具有90%同源性的序列来说，其中能够包含近100个碱基的变化，本发明并未对经过上述碱基变化的序列进行实验验证，而dsRNA是否能够成功沉默靶向基因是与其被降解后形成的单链小RNA与目标序列的匹配程度、以及靶点序列结构的性质、作用密切相关的，若技术方案（b）中的碱基变化位于SEQ ID NO：818中与基因沉默相关的区域，那么，这种改变的外源基因序列结构可能导致其在转化时整合位点和转录水平的变化，则可能进一步导致其沉默效果的丧失。即，在未提供充分的证据表明与选自SEQ ID NO：818的核苷酸序列具有90%同源性变体能够成功诱导相应的基因沉默的情况下，本领域技术人员不能根据说明书充分公开的内容以及现有技术概括出所有用上述方式限定的核酸分子都具有能够成功诱导基因沉默并进一步导致玉米根虫死亡或发育迟缓的技术效果。此外，方案（b）中“至少90序列同一性”还意味着可以在序列两边添加任意数量和种类的碱基，或意味着还可以是与SEQ ID NO：818所示具有95%、98%等同一性的核苷酸序列，基于相似理由，这样的限定使得碱基的增加或改变导致核苷酸序列的空间结构、特异性及沉默效果发生不可预测的变化，因此，上述技术方案没有以说明书为依据来请求专利保护的范围。该权利要求得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。
　　对于权利要求1中的技术方案（c），其请求保护的多核苷酸为SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长。基于上述针对权利要求1的评述可知，对于小片段构建的RNA干扰，本发明说明书实施例中仅仅给出了分别如SEQ ID NO：822、SEQ ID NO：823、SEQ ID NO：824所示的F1（45bp）、F2（50bp）及F3（46bp）进行抗西部玉米根虫致死效力分析的实验数据。对于总长度为988bp的SEQ ID NO：818所示的核苷酸序列来说，至少21个连续核苷酸的片段或其互补序列的数量众多，而不同的片段基于其靶向位点和长度的不同，其RNA干扰的能力也存在显著差异，并非任意的连续21个连续氨基酸的片段或其互补序列都具有所述干扰沉默基因表达的功能。因此，在涉案申请说明书未提供对于SEQ ID NO：818所示的核苷酸序列的序列结构活性特征明确指导的基础上，本领域技术人员难以预期其中哪些片段具有基因沉默并抑制玉米根虫生长并导致其死亡的作用，而将数量如此巨大的核苷酸片段进行筛选，包括克隆、转化、表达、活性测定等需要花费大量的劳动。因此，该技术方案概括的范围包括了申请人推测的内容，其效果又难以预先确定，因此得不到说明书的支持，权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定。
　　同理，对于权利要求1技术方案（d）来说，在所述技术方案（b）（c）中概括的多核苷酸均得不到说明书支持的情况下，其完全互补序列亦没有以说明书为依据来请求专利保护的范围，导致权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定。
　　基于相似理由，权利要求3-12、15-28请求保护的技术方案均基于权利要求1所述的多核苷酸，其同样得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。
　　权利要求13请求保护一种控制鞘翅目害虫侵袭的方法，包括在鞘翅目害虫的食物中提供一种试剂，该试剂包含第一多核苷酸序列，所述多核苷酸序列在害虫摄入后起作用，抑制所述害虫内的生物功能，其中所述多核苷酸序列具有SEQ ID NO：818及其互补序列的至少约19-约25个相邻核苷酸。基于上述针对权利要求1评述可知，SEQ ID NO：818全长为988bp，其上至少约19-约25个连续的核苷酸片段数量众多，本领域技术人员无法确定所述核苷酸序列中能够发挥沉默作用的关键区域是什么，而不同片段的RNA干扰能力具有显著差异，并非任意的连续19-25个连续氨基酸的片段或其互补序列都具有所述干扰基因表达的功能。因此，在涉案申请说明书未提供对于SEQ ID NO：818所示的核苷酸序列的序列结构活性特征等明确指导的基础上，本领域技术人员难以预期其中哪些片段具有基因沉默并抑制玉米根虫生长并导致其死亡的作用，而将数量如此巨大的核苷酸片段进行筛选，包括克隆、转化、表达、活性测定等需要花费大量的劳动。因此，该技术方案概括的范围包括了申请人推测的内容，其效果又难以预先确定，因此得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。
　　基于相似理由，从属权利要求14也得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。
　　对于孟山都公司的意见陈述，专利复审委员会认为：（1）并非任意的序列片段都具有有效沉默基因的能力，“相关的但不等同的序列当表达为dsRNA时能够显示显著的效力”这一结论并没有实验证据予以支持。Elbashir等人是在果蝇的RNAi研究中，说明了特定的若干21-23nt长度的dsRNA可以实现诱导转录后基因沉默的效果，这仅仅是提供了一种可能性，指导本领域技术人员可以在这个长度范围内进行dsRNA的设计，而并不能说明任意该长度的连续核苷酸片段都可以达到诱导转录后基因沉默的技术效果。例如，Elbashir等人也记载了，某些29-36bp的dsRNAs在基因沉默中是无效的（参见第189页右栏第2段）。因此，该证据也不足以成为涉案申请权利要求能够得到说明书支持的理由。（2）涉案申请实施例5-7中针对SEQ ID NO：818相关片段的实验数据仅涉及包含全长Dv49的pMON98503以及分别包含601bp（涉及第94-694位）和426bp（涉及第1-426位）大片段的pMON78428:001/003，对于如此大的片段，本领域技术人员无法明确其中全部发挥沉默作用的位置，至于实施例7中的包含Dv49中70bp的串联体，由于其串联了众多其他基因的片段，本领域技术人员也不能确定该串联体中的Dv49片段是否具备实际的沉默作用。即，涉案申请说明书中仅仅给出了F1（45bp）、F2（50bp）和F3（46bp）这三个小片段在基因沉默并抑制玉米线虫发育中的实验数据。Heck博士所提到的实验数据，无法说明其在涉案申请的申请日（优先权日）之前即得到确认，亦不能作为权利要求中技术方案能够得到说明书支持的证据况且，该声明中的实验数据也仅仅给出了有限的几个siRNA片段的实验数据，且其沉默效应也具有显著差别，某些片段的沉默效应小于10%甚至为0，也进一步说明了在具有如此大片段的范围内选择任意至少21nt的小片段其作用的不可预期性。此外，尽管权利要求中对于所述核苷酸片段进行了“涉及其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长”的功能限定，然而，基于上述针对权利要求1的评述可知，针对如此数量巨大的核苷酸片段进行实验验证和筛选需要花费大量的创造性劳动，因而这种功能性限定并不能使得权利要求得到说明书的支持。此外，对于在一定条件下杂交或具有90%同源性的限定方式，其对于SEQ ID NO：818所示的序列来说，意味着近100个碱基的变换，这样的变化会产生数量巨大的变体。若其碱基变化位于SEQ ID NO：818中与基因沉默相关的区域，即改变的外源基因序列结构导致其整合位点和转录水平的变化，则可能导致其沉默效果的丧失。即，在未提供充分的证据表明与选自SEQ ID NO：818的核苷酸序列具有90%同源性的变体能够成功诱导相应的基因沉默的情况下，本领域技术人员不能根据说明书充分公开的内容以及现有技术，概括出所有用上述方式限定的核酸分子都具有能够成功诱导基因沉默并进一步导致玉米根虫死亡或发育迟缓的技术效果。综上，孟山都公司的意见陈述不具有说服力。
　　根据以上事实和理由，专利复审委员会作出维持国家知识产权局于2014年2月8日对涉案申请作出的驳回决定。
　　原告孟山都公司不服被诉决定，向本院提起行政诉讼：一、被诉决定对专利法第二十六条第四款规定的“权利要求应当得到说明书支持”的理解和具体适用标准错误。二、根据基因抑制领域的公知常识，权利要求1技术方案（b）、（c）、（d）能够得到说明书的支持。三、在分子生物学领域，当鉴定了某靶基因之后，根据靶基因的序列设计合适的dsRNA或小干扰RNA来实现基因阻抑是本领域的常规技术手段。如果仅仅SEQ ID NO:818自身被授予专利权，对原告所付出的贡献而言是不公平的，有违专利法鼓励发明创造的宗旨。因此，请求法院依法撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。
　　被告国家知识产权局辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院驳回原告的诉讼请求。
　　本院经审理查明：
　　被诉决定涉及申请号为201110192130.6，名称为“用于在植物中遗传控制昆虫侵袭的方法和组合物”的发明专利申请。申请人为孟山都公司。涉案申请是申请号为2006800428817案的分案申请，申请日为2006年9月15日，优先权日为2005年9月16日，公开日为2012年4月11日。
　　经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2014年2月8日以权利要求1、3-28不符合专利法第二十六条第四款的规定为由驳回了涉案申请。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2011年7月4日提交的说明书第1-46、48-92页（对应于第1-197、200-401段）、说明书摘要，说明书附图第1-7页(对应于图1-图7)、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-275页，2012年1月13日提交的说明书第47页（第198-199段），以及2013年9月27日提交的权利要求第1-28项。驳回决定所针对的权利要求1、5、8、12-13、15、22、25-27如下：
　　“1.一种分离的多核苷酸，选自下组：
　　(a)多核苷酸，其核酸序列如SEQ ID NO：818所示；
　　(b)在5X SSC，50％甲酰胺和42℃下10分钟的洗涤条件下与SEQ ID NO：818的核酸序列杂交的多核苷酸；
　　(c)包含与SEQ ID NO：818的核酸序列的至少90％序列同一性的多核苷酸；
　　(d)SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长；和
　　(e)上述(a)、(b)、(c)或(d)的序列的完全互补序列。”
　　“5.由权利要求1的多核苷酸的表达产生的双链核酸，其中鞘翅目植物害虫摄入所述核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长。”
　　“8.用权利要求1的多核苷酸转化的细胞，其中所述细胞不是植物细胞。”
　　“12.从用权利要求1的多核苷酸转化的植物生产的农产品制品，其中所述农产品制品包含可检测量的权利要求1的多核苷酸或由其表达的核糖核苷酸。
　　13.控制鞘翅目害虫侵袭的方法，包括在鞘翅目害虫的食物中提供一种试剂，该试剂包含第一多核苷酸序列，所述多核苷酸序列在害虫摄入后起作用，抑制所述害虫内的生物功能，其中所述多核苷酸序列具有SEQ ID NO：818及其互补序列的至少约19-约25个相邻核苷酸。”
　　“15.控制鞘翅目害虫侵袭的方法，包括在鞘翅目害虫的食物中提供表达权利要求1的多核苷酸序列的植物细胞，其中表达所述多核苷酸，产生双链核糖核苷酸，其在害虫摄入后起作用，抑制靶序列在所述害虫中表达，并且导致相对于缺乏所述植物细胞的食物，害虫对所述食物的摄食减少。”
　　“22.改进昆虫害虫侵袭的农作物植物产生的农作物产量的方法，所述方法包括以下步骤：
　　a)将权利要求1的多核苷酸引入所述农作物植物，
　　b)培养所述农作物植物，使所述多核苷酸表达，其中所述多核苷酸的表达抑制昆虫害虫摄食和由于害虫侵袭导致的产量损失。”
　　“25.改进由昆虫害虫侵袭的农作物植物产生的农作物的干旱耐受性的方法，所述方法包括以下步骤：
　　a)将权利要求1的多核苷酸引入所述农作物植物，
　　b)培养所述农作物植物，使所述多核苷酸表达，其中所述多核苷酸的表达抑制昆虫害虫摄食以及由于害虫侵袭导致的干旱耐受性降低。
　　26.生产农产品制品的方法，包括获得用权利要求1的多核苷酸转化的植物或其部分，并且从所述植物或其部分制备农产品制品。
　　27.生产食品或饲料的方法，包括获得用权利要求1的多核苷酸转化的植物或其部分，并且从所述植物或其部分制备食品或饲料。”
　　驳回决定认为：权利要求1请求保护一种多核苷酸，其中技术方案（b）请求保护由SEQ ID NO:818所示的核酸片段经杂交得到的核苷酸片段。由该方式衍生的核苷酸片段包括很多，这些片段与SEQ ID NO:818具有一定的序列结构相似性，也存在一定的序列结构差异。而这些含有各式结构差异的核酸片段是否都能够成功的发挥其对所述内源靶基因进行阻抑的功效需要实验数据加以验证。说明书中并未给出相应的实例和数据。因此对于本领域技术人员来讲，除了SEQ ID NO:818所示的核苷酸片段本身，是否存在其他用杂交方式衍生得到的核酸分子，同样能够发挥控制害虫侵袭的功效，并不能从说明书公开的内容中得到或概括得到，因此（b）组技术方案得不到说明书的支持；权利要求1的（d）技术方案请求保护SEQ ID NO:818核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段。根据说明书的内容可知，通过RNA酶III或者DICER对由SEQ ID NO:818组成的dsRNA进行处理可以得到足够量的siRNA，将所述siRNA混合物供昆虫摄入，从而产生控制昆虫侵袭的效用；或者根据实施例5所述的方法通过ta-siRNA介导的沉默来实现所述功能。但是，经过RNA酶III或者DICER处理SEQ ID NO:818得到的siRNA组中，只有当siRNA的序列与靶序列满足一定条件时才能发挥干扰RNA的作用，并非由上述方法得到的所有siRNA均具备干扰作用；同时在ta-siRNA介导的沉默中与miRNA相对的靶RNA序列也是特定核苷酸短序列，并非靶基因中所有的长度至少21相邻核苷酸的片段都具备所述作用。而且在本文的说明书中也未公开能够通过RNA干扰而实现上述功能的至少21个相邻核苷酸片段的具体序列及其作用效果。因此，（d）组技术方案同样得不到说明书的支持。权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定。基于相似理由，权利要求3-28也不符合专利法第二十六条第四款的规定。驳回决定的其它说明中还指出，权利要求1中（c）技术方案采用同一性的限定也得不到说明书的支持。
　　孟山都公司对上述驳回决定不服,于2014年5月23日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文替换页（共4页28项），相对于驳回决定所针对的文本，所作修改在于：将权利要求1中“一种分离的多核苷酸”修改为“一种多核苷酸”。孟山都公司认为：（1）根据说明书，本领域技术人员会合理地理解到，相关的但不等同的序列当表达为dsRNA时能够显示显著的效力。作为本领域知识的进一步证据，之前提供的Elbashir等人的参考文献（注：在实审阶段请求人曾提交Elbashir等人文献：“RNA interference is mediated by 21-and 22-nucleotide RNAs”,Sayda M.Elbashir等，Genes&Development，第15卷，第188-200页,2001年）以及其中引用的文献证明了在涉案申请提交之时，本领域技术人员早已知道至少21个核苷酸的片段能够有效减少靶基因表达。（2）涉案申请权利要求1涉及产生有效力的小RNA分子的序列，例如在附图3-7中、实施例5-7，和表6得到了澄清，因为其显示SEQ ID NO：818的Dv49-编码序列的部分(例如SEQ ID NO：820所示的片段，其为SEQ ID NO：818的全长Dv49序列的部分)当表达时引起昆虫的死亡。之前提交的Heck博士的证明（注：在实审阶段请求人曾提交如下声明：Declaration of Gregory R.Heck Under 37 C.F.R.§1.131）描述了实验，其显示当相应于全长Dv49序列的各种长度的dsRNA序列和来自Dv49序列内的多种片段在鞘翅目植物害虫的饮食中提供时，死亡率增加。在鉴定出Dv49(SEQ ID NO：818)能够用于控制鞘翅目害虫后，就已经充分描述了其任何部分的用途。此外，权利要求并没有涵盖SEQ ID NO：818的全部至少21个连续核苷酸的片段，而是仅仅涉及“其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长”的序列，也就是说，权利要求限于行使所述功能的序列。此外，对于90%序列同一性，本领域技术人员从说明书能够理解其属于的含义以及用途。
　　提出复审请求时修改的权利要求1如下：
　　“1.一种多核苷酸，选自下组：
　　(a)多核苷酸，其核酸序列如SEQ ID NO：818所示；
　　(b)在5X SSC，50％甲酰胺和42℃下10分钟的洗涤条件下与SEQ ID NO：818的核酸序列杂交的多核苷酸；
　　(c)包含与SEQ ID NO：818的核酸序列的至少90％序列同一性的多核苷酸；
　　(d)SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长；和
　　(e)上述(a)、(b)、(c)或(d)的序列的完全互补序列。”
　　经形式审查合格，专利复审委员会于2014年9月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
　　原审查部门在前置审查意见书中认为，由于生物领域属于预见性较低的实验性学科，不确定因素很多，因此，所制备的核酸分子变体客观上是否确实具有所述活性和功能，必须通过实验结果来证实。Heck博士的声明仅能说明Exhibit B中所列出的某些片段的效力，并不能就此认为所有权利要求1概括的“SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的”片段都一定具有所述的功能。Elbashir等人显示的仅仅是，至少21个核苷酸的片段能够有效减少靶基因表达。但是并未显示所有21个核苷酸以上的片段都能够有效减少靶基因的表达；更未显示Dv49(SEQ ID NO：818)的至少21个相邻核苷酸的片段都一定具有抑制鞘翅目害虫的作用，如涉案申请实施例8的实验结果显示Dv49(SEQ ID NO：818)的F1、F2、F3片段并不能实现抑制WCR幼虫的技术效果。此外，在没有实验数据验证的情况下，本领域技术人员并不能确定大量“SEQ ID NO：818的至少21个连续核苷酸”的片段中究竟有哪些片段能够抑制所述害虫的生长，需要通过对大量片段进行活性测定实验，才能从筛选出真正具有所述功能的片段，功能性的限定并不能使得其技术方案具有创造性。因而坚持原驳回决定。
　　随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
　　专利复审委员会于2016年3月31日向孟山都公司发出复审通知书，指出涉案申请说明书中仅仅公开并验证了有限几个多核苷酸片段在饲喂后显著导致南部玉米根虫或西部玉米根虫发育迟缓，而本领域公知，dsRNA诱导的基因沉默存在位置效应，其基因沉默效率与靶向位置等因素相关（参见《细胞与分子生物学基础（第二版）》，陈仁彪等主编，上海科学技术出版社，2003年9月，第230页）。因此，对于技术方案（b）中能够在一定条件下与SEQ ID NO：818杂交的序列，意味着所涵盖的序列可以是与SEQ ID NO：818结构具有很大差别的序列，该技术方案中包含大量没有经过功能证实的序列，没有以说明书为依据来请求专利保护的范围，得不到说明书的支持；对于技术方案（c）中所限定的与SEQ ID NO：818具有90%同源性的序列来说，其中能够包含近100个碱基的变化，本发明并未对经过上述碱基变化的序列进行实验验证，而改变的外源基因序列结构可能导致其在转化时整合位点和转录水平的变化，则可能进一步导致其沉默效果的丧失。本领域技术人员不能根据说明书充分公开的内容以及现有技术概括出所有用上述方式限定的核酸分子都具有能够成功诱导基因沉默并进一步导致玉米根虫死亡或发育迟缓的技术效果。基于相似理由，“至少90%序列同一性”的限定使得碱基的增加或改变导致核苷酸序列的空间结构、特异性及沉默效果发生不可预测的变化。因此技术方案（c）没有以说明书为依据来请求专利保护的范围，得不到说明书的支持；对于权利要求1中的技术方案（d），其请求保护的多核苷酸为SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，对于总长度为988bp的SEQ ID NO：818所示的核苷酸序列来说，至少21个连续核苷酸的片段或其互补序列的数量众多，而不同的片段基于其靶向位点和长度的不同，其RNA干扰的能力也存在显著差异，并非任意的连续21个连续氨基酸的片段或其互补序列都具有所述干扰沉默基因表达的功能。因此，该技术方案概括的范围包括了申请人推测的内容，其效果又难以确定，因此得不到说明书的支持；对于权利要求1技术方案（e）来说，在所述技术方案（b）（c）（d）中概括的多核苷酸均得不到说明书支持的情况下，其完全互补序列亦没有以说明书为依据来请求专利保护的范围。综上，权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定。基于相似理由，权利要求3-28也得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。针对孟山都公司的意见陈述专利复审委员会进一步指出：Elbashir等人关于果蝇的RNAi研究说明了特定的若干21-23nt长度的dsRNA可以实现诱导转录后基因沉默的效果，这仅仅是提供了一种可能性，指导本领域技术人员可以在这个长度范围内进行dsRNA的设计，而并不能说明任意该长度的连续核苷酸片段都可以达到诱导转录后基因沉默的技术效果。Heck博士的声明中所提到的实验数据，其在涉案申请的申请日（优先权日）之前并不能得以确认，亦不能作为权利要求中技术方案能够得到说明书支持的证据。
　　孟山都公司于2016年7月1日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文替换页（共4页28项），相对于复审通知书所针对的文本，所作修改为：删除了权利要求1中的原技术方案（b）。孟山都公司提出了几乎与提复审请求时的意见陈述完全相同的陈述意见。认为：（1）根据说明书关于制备核酸分子变体的充分说明，本领域技术人员会合理地理解到，相关的但不等同的序列当表达为dsRNA时能够显示显著的效力。作为本领域知识的进一步证据，如前所述的Elbashir等人的参考文献及其引用的文献证明了在涉案申请提交之时，本领域技术人员早已知道至少21个核苷酸的片段能够有效减少靶基因表达。（2）涉案申请说明书已经显示SEQ ID NO：818的Dv49-编码序列的部分(例如SEQ ID NO：820所示的片段，其为SEQ ID NO：818的全长Dv49序列的部分)表达时引起昆虫的死亡。如前所述的Heck博士声明中描述了实验，显示当相应于全长Dv49序列的各种长度的dsRNA序列和来自Dv49序列内的多种片段在鞘翅目植物害虫的饮食中提供时，死亡率增加。在鉴定出Dv49(SEQ ID NO：818)能够用于控制鞘翅目害虫后，就已经充分描述了其任何部分的用途。此外，权利要求并没有涵盖SEQ ID NO：818的全部至少21个连续核苷酸的片段，而是仅仅涉及“其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长”的序列，也就是说，权利要求限于行使所述功能的序列。此外，对于90%序列同一性，本领域技术人员从说明书能够理解其属于的含义以及用途。修改后的权利要求1如下：
　　“1.一种多核苷酸，选自下组：
　　(a)多核苷酸，其核酸序列如SEQ ID NO：818所示；
　　(b)包含与SEQ ID NO：818的核酸序列的至少90％序列同一性的多核苷酸；
　　(c)SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长；和
　　(d)上述(a)、(b)或(c)的序列的完全互补序列。”
　　2016年9月21日，专利复审委员会作出被诉决定。
　　在本案审理过程中，孟山都公司提交了以下10份证据，其中证据9未在专利复审程序中提交：
　　1、本案的被诉决定。
　　2、涉案申请的申请公开文本。
　　3、针对涉案申请的驳回决定。
　　4、涉案申请的复审请求书。
　　5、针对涉案申请的复审通知书。
　　6、涉案申请的复审无效宣告程序意见陈述书及附件（权利要求书全文替换页，共4页28项）。
　　7、针对涉案申请第一次审查意见的意见陈述书及附件（权利要求书全文替换页，共4页29项；Declaration of Gregory R.Heck Under 37 C.F.R.§1.131）。
　　8、针对涉案申请第二次审查意见的意见陈述书及附件（权利要求书全文替换页，共4页28项；参考文献）。
　　9、“How to use RNA interference”,Ben Lehner等，Briefings in Functional Genomics and Proteomics,第3卷第1期，第68-83页原文及中译文，2004年。证据9用以证明部分匹配也会使翻译受到抑制，说明只要靶基因一部分能结合上，就可以破坏靶基因原有的功能。经查，证据9图1显示了与靶mRNA的完全匹配和部分匹配的情况。译文第6页载有以下内容：早期观察显示，只有约50%的与靶mRNA完全互补的siRNAs或shRNAs导致靶mRNA的有效沉默。数年间，siRNA功效差异的原因是完全未知的。对于有效的siRNA设计提出了数种指南，诸如确保一定的GC含量或避免mRNA二级结构的靶区域，但获得有效siRNA的唯一可行方法是针对每个靶设计并检测3-4个独立siRNAs。这种方法本身是昂贵的，并且因为需要验证每种siRNA，也是耗时的。译文第7页载有以下内容：为了设计有效siRNAs，反义链5’端应当具有低于正义5’端的稳定性。
　　10、“RNA interference is mediated by 21-and 22-nucleotide RNAs”,Sayda M.Elbashir等，Genes&Development,第15卷，第188-200页，2001年（即上述证据8中的参考文献）。
　　在本案审理过程中，国家知识产权局提交了以下4份证据：
　　1、被诉决定针对的审查文本。其中显示涉案申请说明书中载有以下内容：实施例8 Dv49和Dv248序列的制备和效力结果基于包括预测的功能、其它生物中相应编码区的敲除突变体的表型、片段长度、GC含量、与已知序列的相似性和预测的二级结构的标准，选择组装的EST以及Dv49（SEQ ID NO:818）和Dv248（SEQ ID NO:819）的相邻序列的部分进行进一步生物活性测定。基于单独抗WCR的预测活性，体外合成各个Dv49和Dv248序列，并且按照图3-4和表8所示分组，并且施用于WCR幼虫。
　　片段F1-F3相应于全长Dv49转录物的部分。片段F4-F6相应于Dv248转录物的部分或侧翼区。片段F7-F13是片段D1-F6中的两个或更多个片段的串联体，如图4所示（图4显示F1:45bp；F2:50bp；F3:46bp）。图5显示了F1-F6的剂量反应数据。当以0.005ppm喂饲WCR幼虫时，片段F1的活性略高于对照；当以0.01ppm喂饲WCR幼虫时，片段F2的活性略高于对照；当以0.02ppm喂饲WCR幼虫时，片段F1的活性略高于对照；当以0.1ppm喂饲WCR幼虫时，片段F3的活性略高于对照。上述几种情况中活性最高的是以0.01ppm喂饲WCR幼虫时片段F2的活性，但仍不到20%。此外，当以0.02ppm喂饲WCR幼虫时，片段F2的活性为0；当以0.1ppm喂饲WCR幼虫时，片段F1、F2的活性均为0，活性均明显低于对照。
　　2、被诉决定中使用的公知常识证据：《细胞与分子生物学基础（第二版）》，陈仁彪等主编，上海科学技术出版社，2003年9月。
　　3、同孟山都公司提交证据10。
　　4、Declaration of Gregory R.Heck Under 37 C.F.R.§1.131。
　　在本案庭审过程中，原告孟山都公司陈述以下意见：
　　1、权利要求1的技术方案（b）中所限定的是与长度为988bp的SEQ ID NO:818至少具有90%同一性的序列，其足以产生基因抑制的作用，本领域技术人员也有能力确定哪些核苷酸能够产生基因抑制作用，技术方案（b）能够得到说明书的支持。
　　2、孟山都公司认为权利要求1的（c）方案，是从（a）方案即核酸序列如SEQ ID NO:818的多核苷酸中截取出21个相邻的核苷酸片段，采用双链RNA（dsRNA）的方法，通过修饰部分或全部引入到鞘翅目昆虫体内细胞或细胞外环境中，破坏到害虫体内基因，影响害虫生长。RNA干扰是成熟技术，对本领域技术人员能够根据SEQ ID NO:818的序列设计合适的小干扰RNA来实现基因抑制，技术方案（c）能够得到说明书的支持。
　　3、孟山都公司表示权利要求13符合专利第二十六条第四款的规定，相关意见同针对权利要求1（c）方案的意见。
　　另查，根据中央机构改革部署，原国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。
　　上述事实有被诉决定所针对的审查文本、双方当事人提交的证据及庭审笔录等在案佐证。
　　本院认为：
　　一、关于法律适用
　　于2008年12月27日修改的《中华人民共和国专利法》（简称2009年专利法）已于2009年10月1日起施行。因此，本案审理涉及2001年专利法与2009年专利法之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》（简称立法法）第九十三条规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。中华人民共和国国家知识产权局据此制定了《实施修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。对于专利权是否有效的审查，根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年专利法的规定；申请日在2009年10月1日以后（含该日）的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2009年专利法的规定。涉案申请的优先权日在2009年10月1日前，因此，依照立法法第九十三条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应适用2001年专利法进行审理。如无特别注明本判决中所指“专利法”均为2001年专利法。
　　二、关于专利法第二十六条第四款
　　根据双方当事人的诉辩意见，本案的诉争焦点为：涉案申请是否符合专利法第二十六条第四款之规定。
　　根据专利法第二十六条第四款的规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持；权利要求所要求保护的技术方案应当是本技术领域技术人员能够从说明书公开或者充分公开的内容中得到或者概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围；如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，且其效果又难于预先确定和评价，则应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。
　　1、关于权利要求1
　　（1）关于权利要求1的技术方案（b）
　　权利要求1的技术方案（b）中所限定的是与长度为988bp的SEQ ID NO:818至少具有90%同一性的序列。
　　首先，根据查明事实，涉案申请说明书中仅记载了SEQ ID NO:818上的三个小的片段即F1（45bp）、F2(50bp)、F3(46bp)，当分别以特定浓度即0.1ppm、0.02ppm、0.01ppm及0.005ppm喂饲给WCR幼虫时，片段F1或F2或F3的活性（幼虫死亡%）有略高于对照的情况出现，但最高的活性也不到20%。此外，还存在活性为0，明显低于对照的情况。因此，涉案申请说明书中仅给出了如SEQ ID NO：822、SEQ ID NO：823、SEQ ID NO：824所示的F1（45bp）、F2（50bp）及F3（46bp）进行抗西部玉米根虫致死效力分析的实验数据，且很难说该实验数据能够体现片段F1、F2、F3具有能够实现抑制WCR幼虫的技术效果。至于长度为988bp的SEQ ID NO:818中的其他片段是否具有抑制昆虫生长的效果，亦未在涉案申请说明书中得到有效验证。
　　其次，即使SEQ ID NO:818中存在具有抑制昆虫生长效果的片段，技术方案（b）仅是包含有与SEQ ID NO:818至少具有90%同一性的序列。显然，最极端的情况是技术方案（b）包含有与SEQ ID NO:818具有10%非同一性的序列，而这10%的序列是不确定的，其中包含近100个碱基的变化，亦不能排除包括有效片段或部分包括有效片段的可能性。而一旦包括或部分包括有效片段，则意味着相应区域产生了突变、缺失等情况，最终亦导致无法结合到靶基因上。原告虽然提交证据9用以证明部分匹配也会使翻译受到抑制，说明只要靶基因一部分能结合上，就可以破坏靶基因原有的功能，故技术方案（b）能够成功诱导相应的基因沉默。对此本院认为，同样根据证据9公开的内容，即使与靶mRNA完全互补的siRNAs或shRNAs导致靶mRNA有效沉默的概率也仅有约50%，siRNA功效差异的原因是未知的。可以想见当同一性低于100%时，其导致靶基因的有效沉默的比例将变得更低。证据9中虽然提及了改变设计有效siRNAs的能力，但亦说明设计有效siRNAs是一个非常复杂的过程，且证据9也未显示改变设计有效siRNAs的能力导致靶mRNA有效沉默的概率获得了何种提升。因此，原告关于技术方案（b）能够成功诱导相应的基因沉默的主张缺乏事实依据，本院不予支持。
　　综上，在未提供充分的证据表明与选自SEQ ID NO：818的核苷酸序列具有90%同一性变体能够成功诱导相应的基因沉默的情况下，本领域技术人员不能根据说明书充分公开的内容以及现有技术概括出所有用上述方式限定的核酸分子具有能够成功诱导基因沉默并进一步导致玉米根虫死亡或发育迟缓的技术效果。因此，技术方案（b）没有以说明书为依据来请求专利保护的范围，被诉决定关于该权利要求得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六第四款规定的认定结论正确，本院予以支持。
　　（2）关于权利要求1的技术方案（c）
　　权利要求1中的技术方案（c）请求保护的多核苷酸为SEQ ID NO：818的核酸序列的至少21个相邻核苷酸的片段，其中鞘翅目植物害虫摄入包含与所述片段互补的至少一条链的双链核糖核苷酸序列，抑制所述害虫的生长。
　　首先，如前所述，很难说涉案申请说明书中记载的实验数据能够体现片段F1、F2、F3具有能够实现抑制WCR幼虫的技术效果。至于长度为988bp的SEQ ID NO:818中的其他片段是否具有抑制昆虫生长的效果，亦未在涉案申请说明书中得到有效验证。
　　其次，即使SEQ ID NO:818中存在具有抑制昆虫生长效果的片段，对于总长度为988bp的SEQ ID NO：818所示的核苷酸序列来说，至少21个相邻核苷酸的片段或其互补序列的数量众多，而不同的片段基于其靶向位点和长度的不同，其RNA干扰的能力也存在显著差异，并非任意的至少21个相邻核苷酸的片段或其互补序列都具有所述干扰沉默基因表达的功能。即随机截取的至少21个相邻核苷酸片段，并不能确定产生基因沉默、抑制昆虫生长的效果，其效果是不可预知的。对于本领域技术人员，权利要求1（c）方案的效果难以预先确定和评价，因此，技术方案（c）没有以说明书为依据来请求专利保护的范围，被诉决定关于该权利要求得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六第四款规定的认定结论正确，本院予以支持。
　　（3）关于权利要求1的技术方案（d）
　　对于权利要求1技术方案（d）来说，在所述技术方案（b）（c）中概括的多核苷酸均得不到说明书支持的情况下，其完全互补序列亦没有以说明书为依据来请求专利保护的范围，导致权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定，被诉决定的相关认定正确，本院予以支持。
　　2、关于权利要求3-12、15-28
　　权利要求3-12、15-28请求保护的技术方案均基于权利要求1所述的多核苷酸，基于相似理由，其同样得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。被诉决定的相关认定正确，本院予以支持。
　　3、关于权利要求13、14
　　根据查明事实，孟山都公司关于独立权利要求13的意见同针对权利要求1（c）方案的意见。对此本院亦坚持前述意见，不再赘述。基于相似理由，从属权利要求14亦得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。综上，被诉决定关于权利要求13、14违反专利法第二十六条第四款规定的认定结论正确，本院予以支持。
　　综上所述，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，符合法定程序。原告的诉讼请求缺乏事实与法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：
　　驳回原告孟山都技术有限公司的诉讼请求。
　　案件受理费人民币一百元，由孟山都技术有限公司负担（已交纳）。
　　如不服本判决，原告孟山都技术有限公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内向本院递交上诉状及副本，并预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。