中华人民共和国最高人民法院

行 政 判 决 书

                       （2019）最高法知行终12号

上诉人（原审原告）：格吕伦塔尔有限公司（GRUENENTHAL GMBH）。住所地：德意志联邦共和国亚琛市齐格勒大街6号。

法定代表人:克劳斯-迪特尔-兰格（Klaus-Dieter Langner），该公司执行委员会成员/首席战略官。

法定代表人：乌里奇-亚奈尔(Ulrich Jahnel)，该公司研究总监。

委托诉讼代理人:李慧惠，中国专利代理（香港）有限公司专利代理师。

委托诉讼代理人:黄登高，中国专利代理（香港）有限公司专利代理师。

被上诉人（原审被告）：国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。

法定代表人：申长雨，该局局长。

委托诉讼代理人：杜国顺，该局审查员。

委托诉讼代理人:刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权该局审查员。

原审第三人：江苏恒瑞医药股份有限公司。住所地：中华人民共和国江苏省连云港经济技术开发区黄河路38号。

法定代表人：孙飘扬，该公司董事长。

委托诉讼代理人:汪送来，北京坦路来专利代理有限公司专利代理师。

委托诉讼代理人:廖晓军，该公司员工。

上诉人格吕伦塔尔有限公司（以下简称格吕伦塔尔公司）因与被上诉人简称国家知识产权局及原审第三人江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称恒瑞公司）发明专利权无效行政纠纷一案，不服北京知识产权法院于2019年1月30日作出的（2016）京73行初3201号行政判决，向本院提起上诉。本院于2019年5月6日立案后，依法组成合议庭，并于2019年6月18日公开开庭审理了本案，上诉人格吕伦塔尔公司的委托诉讼代理人李慧惠、黄登高，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人杜国顺、刘洪尊，原审第三人恒瑞公司的委托诉讼代理人汪送来、廖晓军到庭参加诉讼。本案现已审理终结。

格吕伦塔尔公司上诉请求：一、撤销北京知识产权法院作出的（2016）京73行初3201号行政判决（以下简称原审判决）；二、撤销国家知识产权局专利复审委员会作出的第28122号无效宣告请求审查决定（以下简称被诉决定）；三、责令国家知识产权局重新审查并依法重新作出决定。事实和理由：（一）被诉决定及原审判决关于技术问题和技术效果认定错误。具体而言，（1）被诉决定认为权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有不同晶型的可替代的盐酸他喷他多晶体，但本专利实际解决的技术问题是获得具有改善稳定性的盐酸他喷他多的新晶型；（2）本专利实现的技术效果明确地记载在说明书[0005]段和[0029]段中，由实施例5和16的数据验证并由其在无效宣告请求审查阶段提供的压力实验数据佐证；（二）被诉决定及原审判决关于本专利的新晶型不具有创造性的认定错误。（1）本发明的申请日之前，从本领域技术人员的水平来看，一种新的具体晶型本身就是非显而易见的，具有创造性，无论其是否产生了预料不到的技术效果，并有许多专利申请因此获得授权。即便采用申请日之后更严格的审查标准，本发明已在原始说明书中记载并验证了晶型A具有预料不到的稳定性的技术效果，符合创造性标准。（2）恒瑞公司提供的证据3、证据4（以下简称证据3、证据4）仅表明了现有技术常用的一些结晶手段，完全没有涉及本发明所述化合物的结晶条件。本领域技术人员为了获得具有改善稳定性的盐酸他喷他多的新晶型，无法从证据3和证据4所公开的内容对恒瑞公司提供的证据1（以下简称证据1）的结晶条件给予明确具体的改变以获得更稳定的晶型A；（三）被诉决定及原审判决关于方法权利要求不具有创造性的认定错误。原审判决在对方法权利要求3的评述中有关区别特征（2）的认定存在错误。影响晶型的因素有很多，包括溶剂的种类、结晶过程的温度、冷却的时间等，上述证据3和证据4没有涉及本发明所述化合物的结晶条件，没有提供发现特定的转变方法的动机，也没有任何证据教导或暗示对于本发明具体化合物，如何得到在环境条件下更稳定的晶型A。因此，方法权利要求的技术方案相对于现有技术是非显而易见的，具有创造性。

国家知识产权局辩称：被诉决定及原审判决认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，结论正确，故请求依法驳回格吕伦塔尔公司的上诉请求，维持被诉决定及原审判决。其主要理由为：（一）关于技术问题和技术效果，格吕伦塔尔公司提供的反证9（以下简称反证9）中关于高压下的稳定性技术效果在本专利说明书中并未提及，不能作为确定其创造性的依据。本专利说明书中没有提及在-40℃-40℃的温度下，晶型A和晶型B之间是否发生转变，不能确定在环境条件下尤其是室温下，晶型A和晶型B中哪一种晶型更稳定。因此，没有证据表明本专利的晶型A与证据1的晶体相比较更稳定并具有更好的技术效果；（二）关于创造性标准，被诉决定判断创造性所使用的证据1和证据3均为涉案专利的现有技术，并以本领域技术人员的视角对现有技术进行分析得出不具备创造性的结论，该结论正确、合理，程序合法；（三）关于方法权利要求，权利要求3仅限定了溶剂为丙酮、乙腈或异丙醇，并未限定具体的结晶条件，而证据1公开了可以使用丙酮作为结晶溶剂，证据3公开了结晶溶剂、结晶温度、冷却时间等因素均可影响晶型。因此，为了得到在常温下稳定的晶型，本领域技术人员有动机选择常用的结晶溶剂如丙酮等在接近常温的温度下进行结晶。

恒瑞公司述称：被诉决定及原审判决认定事实清楚，适用法律正确，格吕伦塔尔公司的上诉理由均不能成立，请求驳回其上诉请求。其主要理由为：（一）关于技术效果以及实际解决的技术问题，（1）本专利实施例5和16的记载只能说明在不同的温度下，盐酸他喷他多晶型A和晶型B之间可以相互转化，不能说明在环境温度下晶型A比晶型B更稳定；（2）所有实验数据均不能证明：晶型B在环境温度下不稳定，会转化成晶型A，晶型A比晶型B稳定。（二）关于新晶型的创造性，首先，根据专利审查指南中有关化合物创造性的规定，结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果，才能认可其创造性。格吕伦塔尔公司对于已知化合物新晶体的创造性评价标准理解有误，其是以新颖性的标准作为创造性标准。其次，即使认为晶型A比晶型B更稳定，二者相比，在稳定性变化方面，对于本领域技术人员来说是有一定预期的，在变化的量上没有达到超出人们预期的程度，则没有产生预料不到的技术效果。因此，被诉决定和原审判决关于本专利的晶型不具有创造性的认定完全正确。（三）结晶原料的差别对于结晶所得晶型几乎没有影响，效果上也没有明显不同。结合证据1、3、4的启示，获得权利要求1的晶型对于本领域技术人员来说是显而易见的，本专利权利要求3的方法本身就是常规方法。格吕伦塔尔公司的上诉理由不能成立。

格吕伦塔尔公司向原审法院起诉请求：依法判决撤销被诉决定，并判令国家知识产权局重新作出决定。

原审法院认定事实：本案涉及专利号为200580021661.1、名称为“(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形”的发明专利，其申请日为2005年6月27日，优先权日为2004年6月28日，授权公告日为2011年6月15日，专利权人为格吕伦塔尔公司。

本专利授权公告时的权利要求共25项，其中的权利要求1、3-23分别为：

“1.(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，当使用Cu Kα放射线测量时，该晶形A的X-射线图的数据基本如下表所示：

3.制备晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，通过将晶形B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，使所述溶液结晶以及分离晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶体。

4.根据权利要求3的制备晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，其特征在于在所述方法进行期间，所述温度保持在+40℃以下。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于在所述方法进行期间，所述温度保持在+25℃以下。

6.根据权利要求3的方法，其特征在于通过将晶型B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于乙腈，搅拌所述溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及蒸发溶剂使得晶型A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。

7.根据权利要求3的方法，其特征在于在高于室温而不超过80℃的温度下，将晶形B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于异丙醇，在完全溶解之后，停止加热并在第一冷却阶段加入晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种，以及此后将所述混合物冷却到≤15℃。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，在高于65℃而不超过80℃的温度下，将晶形B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于异丙醇，在完全溶解之后，停止加热并在第一冷却阶段加入晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种，以及此后冷却所述混合物到≤15℃。

9.根据权利要求7所述的方法，其中，在加入晶种后，将所述混合物冷却到≤10℃。

10.根据权利要求7所述的方法，其中，在加入晶种后，将所述混合物冷却至≤5℃。

11.根据权利要求3-10任一项的方法，其特征在于将所得到的晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，任选地加以过滤从而去除任何不溶性残余物以及，任选地在通过蒸发减少溶剂的量之后，使其结晶。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于将所得到的晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于已经在第一步骤中使用的溶剂中。

13.根据权利要求3-10任一项的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤15℃。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤10℃。

15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤5℃。

16.制备(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法，其特征在于在24小时至168小时之间将晶型B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐冷却至-4℃到-80℃之间的温度。

17.根据权利要求16的方法，其特征在于所述冷却温度在-10℃到-60℃之间。

18.根据权利要求17的方法，其特征在于所述冷却温度在-15℃到-50℃之间。

19.根据权利要求17的方法，其特征在于所述冷却温度在-25℃到-40℃之间。

20.根据权利要求16的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24小时到120小时之间。

21.根据权利要求20的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24小时到72小时之间。

22.根据权利要求20的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24小时到48小时之间。

23.制备(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法，该方法的特征在于：将晶型B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐与活性碳一同溶解于乙腈中，加热该溶液到沸点，通过过滤去除活性碳，在40℃以下的温度搅拌该溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶，再将由此得到的晶体溶解在乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。”

本专利说明书第0005段载明：晶形A“在周围环境中很稳定，因此可用于制备药物组合物。”第0029段载明：“根据本发明的晶型A具有与形式B相同的药物活性，但在外界环境条件下是更为稳定的。”第0056段至第0057段载明：“实施例5：晶型A(4)的制备。根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。将由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐在-40℃存放72h。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。”第0897段至第0898段载明：“实施例16：可变温度X-射线粉末衍射实验。进行可变温度X-射线粉末衍射实验，由此从晶型A产生晶型B。在该实验期间，从40到50℃，晶型A转变为晶型B。该结果是可逆的，在较低温度下，晶型B转变为晶型A。”

2015年6月23日，恒瑞公司向国家知识产权局专利复审委员会提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-25全部无效，同时提交了相关证据材料。其中，证据1、3、4分别为：

证据1：公开号为CN1125221A的中国发明专利公开文本，公开日为1996年6月26日。其中的实例25公开了下式化合物（参见证据1说明书第33页实例25）：

该化合物的名称与结构式不一致，经确认，证据1实例25实际上公开了(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。证据1实例25的式（-21）按实例24所述条件从实例2制备的（-1）制得，实例24第三步公开了残留物（即游离碱）收集在2-丁酮中，加入三甲基氯硅烷/水之后，结晶出盐酸盐（参见证据1说明书第32页第13-19行，第33页实例25），因此实例25实际上公开了该化合物的一种晶体。证据1还公开了“式1的化合物可按本技术中已知的酸，例如盐酸、……转化成其盐。盐的生成较好在溶剂中，例如在乙醚、二异乙醚、乙酸烷基醋、丙酮和／或2-丁酮中进行。此外，三甲基氯硅烷的水溶液适用于制备盐酸盐。”（参见证据1说明书第9页第6-8行）

证据3：“药物多晶型的研究进展”，沈建林等，《中国医院药学杂志》，2001年第21卷第5期，第304-305页。证据3公开了药物多晶型不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效。有机药物大多存在多晶型，不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定（参见证据3第304页左栏第1、2段，右栏最后1段，第305页左栏第5段）。

证据4：《有机化学实验》（第2版），北京大学化学学院有机化学研究所编，关烨第等修订，北京大学出版社，2002年，第39-46页。证据4公开了重结晶是提纯固体有机化合物常用的方法之一，并详细介绍了重结晶的操作方法和结晶溶剂的选择方法（参见证据4第39-46页第3.1节）。在重结晶操作中，在较高温度时制成饱和溶液，然后使其冷却到室温或降至室温以下，即会有一部分成结晶析出。制备好的热溶液必须经过热过滤，以除去不溶性杂质。可以通过加入少量晶种，以帮助形成晶核，利于结晶生长（参见证据4第39页第8-10行，第41页第7行，第43页第倒数第1-5行）。丙酮、乙腈是重结晶常用溶剂（参见证据4第40页表3.1）。若热过滤溶液中含有少量不溶性杂质……且不能用简单过滤除去，可在溶液中加入少量活性炭煮沸5min……再趁热过滤。当重结晶的产品带有颜色时，可加入适量的活性炭脱色（参见证据4第41页第7-12行，第25行）。

2015年6月26日，国家知识产权局专利复审委员会受理上述无效宣告请求进行审查。

针对上述无效宣告请求，格吕伦塔尔公司提交了相关反证，其中的反证9为：

反证9：压力实验及其译文。其中，第2页载明：“有明显证据表明，经受2吨的压力60秒的晶形B的所有批次的晶形发生改变。而所有晶形A的批次保持不变”，同时还公开了相关实验数据。

2015年12月2日，国家知识产权局专利复审委员会举行口头审理，并于2016年2月3日作出被诉决定，认为：在证据1的基础上结合证据3获得本专利权利要求1、2的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1、2相对于证据1和证据3的结合不具备创造性；在证据1的基础上结合证据3和证据4获得本专利权利要求3的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求3相对于证据1和证据3、证据4的结合不具备创造性；在权利要求3不具备创造性的基础上，从属权利要求4-15也不具备创造性；在证据1的基础上结合证据3获得本专利权利要求16的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求16相对于证据1和证据3的结合不具备创造性；在权利要求16不具备创造性的基础上，从属权利要求17-22相对于证据1和证据3的结合也不具备创造性；在证据1的基础上结合证据3和证据4获得本专利权利要求23的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求23相对于证据1和证据3、证据4的结合不具备创造性；在证据1的基础上结合证据3获得本专利权利要求24、25的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求24、25相对于证据1和证据3的结合不具备创造性。据此，宣告本发明专利权全部无效。

在原审庭审过程中，格吕伦塔尔公司明确认可被诉决定中有关本专利权利要求1与证据1之间区别特征的认定。格吕伦塔尔公司亦表示，如果权利要求1不具备创造性，则不再坚持主张权利要求2、24、25具备创造性，同时表示基于与权利要求3-15具备创造性的相同理由，主张权利要求16-23具备创造性。

原审法院认为，鉴于本专利的申请日在2009年10月1日之前，故根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》的相关规定，本案应当适用2001年专利法进行审理。

结合各方当事人的诉辩主张，本案的争议焦点在于本专利权利要求1、3-23是否具备创造性。

一、关于本专利权利要求1是否具备创造性

本专利权利要求1保护(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶型A，证据1实例25作为最接近的现有技术，公开了(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的另一种晶型。鉴于格吕伦塔尔公司认可被诉决定中有关权利要求1与证据1之间区别特征的认定，故原审法院经审查后予以确认。据此，本专利权利要求1与证据1的区别仅在于晶型不同，即权利要求1限定了为晶型A及其X-射线图的数据，而证据1没有明确具体晶型，也没有公开X-射线图的数据。基于该区别特征，被诉决定认定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有不同晶型的可替代的盐酸他喷他多晶体。

格吕伦塔尔公司对上述认定持有异议，并主张权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有改善稳定性的盐酸他喷他多晶型。对此原审法院认为，如前所述，在确定发明实际解决的技术问题时，应当立足于相关区别特征在发明中所能达到的技术效果。从本专利说明书公开的内容来看，虽然其中记载了晶型A相对于晶型B在外界环境条件下更为稳定，但该内容仅为断言性的效果描述，对于具有明显实验属性的医药领域而言，除此之外还应有相关实验数据对该声称的效果予以佐证。在本专利说明书中，实施例16记载了从40℃到50℃，晶型A转变为晶型B，这表明在40℃到50℃的温度区间内，晶型A会转变为晶型B，即此时晶型B较晶型A更稳定。虽然实施例16中同时也记载了上述晶型转变的结果是可逆的，即在较低温度下，晶型B也会转变为晶型A，但该“较低温度”并无明确所指，无法使本领域技术人员进一步确定晶型A和晶型B在40℃以下的转变情况。而实施例5中的记载仅能表明在-40℃并存放72小时的情况下，晶型B会转变为晶型A，而对其他温度范围的晶型转变情况则未有涉及。显然，仅仅基于说明书中的以上内容，本领域技术人员无法确定在-40℃至40℃的温度区间内，晶型A与晶型B之间的相互转变情况，进而也无法确认晶型A在外界环境条件下（包括室温环境）具有如说明书所声称的更为稳定的效果。至于格吕伦塔尔公司提交的反证9，其中所涉及的是晶型A和晶型B在不同压力条件下的稳定性数据，然而一方面，上述内容系针对压力条件而非温度条件，且未记载在本专利的原说明书中，故不能采信并用以证明本专利说明书中所声称的效果；另一方面，根据反证9的内容，也无法确定其所使用的实验样品与本专利晶型A和晶型B之间的关系，故同样也不能证明本专利说明书所声称的更为稳定的效果。综上，鉴于说明书中所声称的晶型A具有更稳定的效果缺乏事实依据，无法确认本专利的晶型A相对于晶型B具有更好的稳定性，故格吕伦塔尔公司基于该效果而主张的权利要求1实际解决的技术问题亦不能成立。被诉决定对此认定正确，原审法院予以支持。

从本专利权利要求1实际解决的技术问题出发，并结合证据3所公开的内容进行考虑，对于本领域技术人员而言，在研究制备固态有机药物时，最理想的情况是获得符合药物生产和使用需要的晶型，以此来提高药品的生物利用度和药效。在该固态有机药物还存在多种晶型时，鉴于各晶型在稳定性等方面的差异，本领域技术人员也有动机进行尝试和筛选，并从中选择出符合药物生产和使用需要的晶型，这通常可以借助常规技术手段得以实现。具体到本案情形，本专利权利要求1与证据1均涉及同一种化合物，即盐酸他喷他多。在证据1已经公开了盐酸他喷他多的一种晶体的基础上，本领域技术人员为了获得符合药物生产和使用需要的盐酸他喷他多晶型，完全可以在证据3所公开内容的教导下，将证据1的结晶条件予以具体化或做常规调整，并对所得到晶体的理化性能进行常规选择，进而得到本专利权利要求1的技术方案，这并不需要付出创造性劳动。另外需要指出的是，对于同一化合物存在多种晶型的情形，仅仅是研究制备出一种新的晶型，并不意味着相关技术方案已经可以满足创造性的要求，原因即在于本领域技术人员存在上述对已有晶型进行改进的动机，而且在技术实现上通常亦无障碍。此时，只有该新晶型相对于现有技术取得了预料不到的技术效果，才能佐证其具备创造性。但如前所述，并无证据表明本专利的晶型A相对于现有技术取得了任何预料不到的技术效果。因此，本专利权利要求1相对于证据1和证据3的结合，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。格吕伦塔尔公司的相关诉讼主张不能成立，原审法院不予支持。被诉决定对此认定正确，原审法院予以支持。

二、关于本专利权利要求3-15是否具备创造性

本专利权利要求3保护制备晶型A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，其与证据1实施例25的区别在于：（1）制备的晶型不同；（2）结晶原料和结晶溶剂不同：权利要求3是将盐酸他喷他多的晶型B溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，然后从溶液中结晶，而证据1是将游离碱溶解于2-丁酮中，加入三甲基氯硅烷/水将游离碱转变成盐酸盐，然后结晶出晶体。基于此，并结合前述权利要求1对晶型A技术效果的评述，权利要求3实际解决的技术问题是提供一种盐酸他喷他多晶型A的制备方法。

原审法院认为，对于区别特征（1），基于评述权利要求1创造性的相同理由，其相对于证据1和证据3的结合是显而易见的。对于区别特征（2），首先，就结晶原料而言，虽然权利要求3使用盐酸他喷他多的晶型B作为原料，证据1则使用游离碱，但二者在溶剂中溶解后所获得的盐酸盐溶液是相同的，且原料选择上的差别对于结晶所得晶型几乎没有影响，效果上亦无明显不同。其次，就结晶溶剂而言，证据1已经公开了丙酮可以作为成盐的溶剂。证据3又公开了有机药物大多存在多晶型，并且通过不同溶剂重结晶等方式都可以产生晶型转变，故在证据3的教导下，本领域技术人员有动机选择不同的溶剂进行重结晶，从而获得盐酸他喷他多的不同晶型。在此方面，本领域技术人员亦公知丙酮、乙腈、异丙醇均为常用的重结晶溶剂。同时，证据4公开了重结晶是提纯固体有机化合物常用的方法之一，并详细介绍了重结晶的操作方法和结晶溶剂的选择方法，也公开了丙酮、乙腈是重结晶的常用溶剂。因此结合以上内容，在证据1的基础上再结合证据3和证据4，进而得到权利要求3有关结晶原料和结晶溶剂的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的。综上，权利要求3相对于证据1、证据3和证据4的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。

本专利权利要求4-15直接或间接从属于权利要求3，分别对结晶温度、晶种以及具体的结晶操作进行了限定。对此原审法院认为，证据4公开了在重结晶操作中，在较高温度时制成饱和溶液，然后使其冷却到室温或降至室温以下，即会有一部分成结晶析出。制备好的热溶液必须经过热过滤，以除去不溶性杂质。可以通过加入少量晶种，以帮助形成晶核，利于结晶生长。显然，在证据4的教导下，本领域技术人员可以根据实际需要，选择合适的结晶温度，并采用常规的技术手段，将制备得到的晶型进行重结晶等操作，这并不需要付出创造性劳动。因此，在权利要求3不具备创造性的基础上，权利要求4-15也不具备创造性。

三、关于本专利权利要求16-22是否具备创造性

鉴于格吕伦塔尔公司庭审中明确表示有关本专利权利要求16-23具备创造性的理由同权利要求3-15，故基于以上评述权利要求3-15的理由，权利要求16-23也不具备创造性。

综上所述，国家知识产权局专利复审委作出被诉决定证据确凿，适用法律法规正确，符合法定程序。格吕伦塔尔公司的诉讼请求缺乏事实和法律依据，原审法院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，原审法院判决：驳回格吕伦塔尔公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由格吕伦塔尔公司负担。

二审中，当事人均未提交新证据。

原审查明的事实基本属实，本院予以确认。

本院认为，根据当事人的上诉请求、答辩情况及案件事实，本案在二审阶段的主要争议焦点问题是：一、本专利权利要求1是否具有创造性；二、本专利权利要求3是否具有创造性。

一、 本专利权利要求1是否具有创造性

专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。其中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域技术人员而言，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。具体而言，应当在确定最接近的现有技术的基础上，确定要求保护的发明与该最接近的现有技术之间的区别特征，然后根据该区别特征在发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，并从该最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域技术人员而言是否显而易见。

被诉决定认定，权利要求1与证据1之间的区别仅在于晶型不同，基于该区别特征，本专利权利要求1实际解决的技术问题，是提供一种具有不同晶型的可替代的盐酸他喷他多晶型。格吕伦塔尔认可被诉决定对于区别特征的认定，但对被诉决定认定的权利要求1实际解决的技术问题有异议，认为本专利权利要求1实际解决的技术问题，是获得具有改善稳定性的盐酸他喷他多的新晶型。对此，本院认为，在确定权利要求1实际解决的技术问题时，应当立足于该区别特征在本专利中实际所能达到的技术效果，具体而言，需要判断本专利说明书公开的内容是否足以表明晶型A相比已知的晶型B具有更好的稳定性。

本专利说明书中实施例16记载：“……由此从晶型A产生晶型B。在该实验期间，从40℃到50℃，晶型A转变为晶型B。该结果是可逆的，在较低温度下，晶型B转变为晶型A。”据此，格吕伦塔尔公司认为40℃是晶型B转变为晶型A的温度转折点，在较低温度下即低于40℃的温度条件下，晶型A相对于晶型B具有更好的稳定性。然而，在低于40℃的温度范围内，本专利说明书仅在实施例5中记载：“……将晶型B在-40℃存放72h，生成晶型A……”，也即，仅记载在-40℃的温度点存放一定时间，晶型B会转变为晶型A这一组实验结果，而未记载在-40℃至40℃温度区间内其他任何具体温度点上晶型A与晶型B之间的转变情况。虽然格吕伦塔尔公司主张实施例16是采用了对具体实验数据进行总结和概括的方式来描述实验结果，并得出在环境条件下晶型A更稳定的结论。但是，仅依据一个端点最低值-40℃下的实验结果，并不足以概括得出从-40℃到40℃的温度跨度区间内均能够实现相同或相近的结果；并且，本专利说明书中也未验证在更常规的室温环境条件下，晶型A是否比晶型B具有更好的稳定性。对于讲求实验证明的医药领域而言，格吕伦塔尔公司的主张需要有可信的实验数据对其宣称的效果予以证明。因此，仅仅基于说明书中公开的上述内容，本领域技术人员无法得出晶型A比晶型B具有更为稳定的效果的结论。此外，格吕伦塔尔公司认为反证9能够佐证其主张，本院认为，反证9中的压力实验并未记载在本专利说明书中，不能据此判断本专利在申请日时已具备该技术效果。综上所述，格吕伦塔尔公司主张权利要求1实际解决的技术问题是获得具有改善稳定性的盐酸他喷他多的新晶型的理由不能成立，本院不予支持。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有不同晶型的可替代的盐酸他喷他多晶型。本领域技术人员公知，固体有机药物大多存在多种晶型，尽管新晶型的制备带有一定的不确定性，但仅是制备出一种新的晶型并不当然意味着该晶型即具有了专利法意义上的创造性。在研究制备固态有机药物时，为获得符合药物生产和使用需要的晶型，本领域技术人员有动机进行新晶型的筛选，而筛选新晶型通常可以借助常规技术手段来实现。证据3公开的内容也印证了上述公知常识，并给出了明确的技术教导，本领域技术人员在对比文件1和对比文件3的基础上，借助本领域常规技术手段，有动机制备得到权利要求1请求保护的晶型技术方案。此外，格吕伦塔尔公司关于新晶型A相对于已有的晶型B具有更好的稳定性的主张并没有得到本专利说明书公开内容的支持，更不可能具备预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于证据1和证据3的结合不具备创造性。上诉人的相关上诉理由不能成立，本院不予支持。

二、本专利权利要求3是否具有创造性

本专利权利要求3要求保护制备晶型A的方法，其实际解决的技术问题是提供一种盐酸他喷他多晶型A的制备方法。格吕伦塔尔公司主张，证据3、证据4仅泛泛地描述了结晶的常用工艺和溶剂，并没有明确地教导使用本发明方法中所述的特定溶剂和条件可获得具有改善稳定性的晶型A，这些特定选择相对于证据1与证据3、证据4具有非显而易见性，故本专利权利要求3具有创造性。对此，本院认为，证据1实施例25公开了制备晶型B的方法，除了制备的晶型不同，二者在结晶原料和结晶溶剂方面也存在区别。关于结晶原料，本专利权利要求3使用盐酸他喷他多的晶型B作为原料，证据1使用游离碱作为原料，二者虽然选择的原料不同，但在溶液中溶解后所获得的盐酸盐溶液相同，且原料的选择对结晶所得晶型几乎没有影响，效果上亦无明显不同。关于结晶溶剂，证据1公开了盐的生成的几种溶剂类型，如丙酮等，给出了丙酮可以作为生成盐的溶剂并从中结晶的技术启示；证据3公开了有机药物大多存在多晶型，可通过不同的重结晶条件和不同的环境温度得到不同的晶型；证据4系大学教材，属于公知常识性证据，其公开了重结晶是提纯固体有机化合物常用的方法之一，并详细介绍了重结晶的操作方法和结晶溶剂的选择方法，丙酮、乙腈是重结晶常用溶剂，选择丙酮、乙腈等作为结晶溶剂是本领域的常规技术手段。综上所述，在证据1的基础上结合证据3和证据4以获得本专利权利要求3的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的。本专利权利要求3不具有创造性。

综上所述，格吕伦塔尔公司的上诉请求不能成立，应予驳回。被诉决定对创造性的评价正确，程序合法；原审判决认定事实清楚，结论正确，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下：

驳回上诉，维持原判。

二审案件受理费100元，由格吕伦塔尔有限公司负担。

本判决为终审判决。

审判长  焦  彦

                          审判员  魏  磊

                          审判员 佘朝阳

                       二 ○ 一 九 年九月二十九日

                   法官助理  刘  乐

                   书记员  韩  丰

裁判要点