行政判决书

　　上诉人（一审原告、专利申请人）：某研究公司。住所地：美利坚合众国加利福尼亚州。
　　代表人：肖某，该公司高级副总裁、法律总顾问兼首席合规官。
　　委托诉讼代理人：左路，永新专利商标代理有限公司专利代理师。
　　委托诉讼代理人：韦嵥，北京市金杜律师事务所律师。
　　上诉人（一审原告、专利申请人）：某公司。住所地：美利坚合众国马萨诸塞州。
　　代表人：马某，该公司副总裁。
　　委托诉讼代理人：左路，永新专利商标代理有限公司专利代理师。
　　委托诉讼代理人：韦嵥，北京市金杜律师事务所律师。
　　被上诉人（一审被告）：中华人民共和国国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。
　　法定代表人：申长雨，该局局长。
　　委托诉讼代理人：周子文，该局审查员。
　　委托诉讼代理人：史晶，该局审查员。
　　上诉人某研究公司、某公司与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局（以下简称国家知识产权局）发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，涉及专利申请人为某研究公司、某公司，名称为“Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂”的发明专利申请（以下简称本申请）。原国家知识产权局专利复审委员会（以下简称专利复审委员会）作出第134661号复审请求审查决定（以下简称被诉决定），维持其作出的驳回本申请的决定；某研究公司、某公司不服，向中华人民共和国北京知识产权法院（以下简称一审法院）提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。一审法院于2020年12月29日作出（2018）京73行初6220号行政判决，判决驳回某研究公司、某公司的诉讼请求；某研究公司、某公司不服，向本院提起上诉。本院于2021年8月23日立案后，依法组成合议庭，并于2023年4月19日询问当事人，上诉人某研究公司、某公司的共同委托诉讼代理人左路、韦嵥和被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人周子文、史晶到庭参加询问。本案现已审理终结。
　　本案基本事实如下：本申请系名称为“Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂”的发明专利申请，申请人为某研究公司、某公司，申请号为201210105459.9，申请日为2005年9月2日，优先权日为2004年9月2日，分案申请日为2012年4月11日。作为本案审查基础的权利要求为：
　　“1.式I的化合物及其盐：
　　其中
　　是环A2a：
　　X是NR4C（O）或NR4SO2；
　　Y不存在；
　　R1是式Ⅱa的基团：
　　其中
　　R6在每种情况下独立地是羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环或杂环；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代；
　　o是0-3；
　　R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代；
　　R4是H或烷基；并且
　　m是0-3。
　　2.权利要求1的化合物及其盐，其中X是NR4C（O）。
　　3.权利要求1的化合物及其盐，其中X是NR4SO2。
　　4.权利要求2的化合物及其盐，其中R4是H或Me。
　　5.权利要求4的化合物及其盐，其中R4是H。
　　6.权利要求1的化合物及其盐，其中R3是Me或F。
　　7.权利要求6的化合物及其盐，其中R3是Me，且m是1或2。
　　8.权利要求6的化合物及其盐，其中R3是F，且m是1或2。
　　9.权利要求1的化合物及其盐，其中m是0。
　　10.权利要求1的化合物及其盐，其中R6是烷氧基，且o是1或2。
　　11.权利要求1的化合物，其中R1选自式Ⅱa1-Ⅱa28：
　　……
　　12.权利要求1的化合物及其盐，其中R6是烷基或卤代烷基。
　　13.权利要求1的化合物及其盐，所述化合物具有下式：
　　14.一种组合物，其含有权利要求1-13之任一项的化合物或其盐和药学可接受的载体。
　　15.权利要求1-13之任一项的化合物或其盐用于制备治疗哺乳动物中的癌症的药物的用途。
　　16.权利要求15的用途，其中所述癌症是基底细胞癌、髓母细胞瘤、胰腺腺癌、小细胞肺癌、乳癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌或胆道癌。
　　17.权利要求1-13之任一项的化合物或其盐用于制备抑制哺乳动物中的血管发生的药物的用途。
　　18.权利要求1-13之任一项的化合物或其盐用于制备抑制细胞中的hedgehog途径信号转导的药物的用途。
　　19.权利要求5的化合物的制备方法，所述方法包括：
　　-使式（a）的化合物与式（b）的化合物反应，得到式（c）的化合物
　　其中Q是Cl、Br或I；
　　其中L是Br、I或OTf；
　　-将所述式（c）的化合物还原，得到式（d）的化合物
　　和
　　-使所述式（d）的化合物与式（e）的化合物反应，得到权利要求5的化合物
　　其中B是苯基环，Q’是卤素、OH、OR，其中R是活化基团。”
　　本申请说明书记载式Ｉ化合物可用于抑制细胞中ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传导，可用于治疗哺乳动物中与ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传导有关的疾病如癌症，说明书实施例1-319记载了式Ｉ化合物中的具体化合物的制备，实施例320记载了Hedgehog信号传导抑制测定方法，记载了按照该测定测试的本发明的化合物降低了报告子细胞系中的Ｇｌｉ表达，表明Ｈｅｄｇｅｈｏｇ途径信号传导抑制。
　　2016年10月8日，国家知识产权局经其原审查部门审查，决定驳回本申请。主要理由包括：本申请原权利要求1-39不符合2000年修正的《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款有关创造性的规定。
　　国家知识产权局原审查部门引用了如下证据：
　　对比文件8：公开号为名称为ＷＯ01／19800Ａ2、公开日为2001年3月22日的专利国际申请文件。对比文件8公开了用于治疗由细胞中ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传导活化所引起的细胞异常生长的疾病（参见对比文件8的说明书第8-10页）的式Ｉ化合物Ｒ1-Ｌ-Ｘ1-Ｙ1-Ｚ1-Ｌ-Ｘ2-Ｙ2-Ｚ2-Ｌ-Ｒ2，并还具体公开了式Ⅱ的化合物。对比文件8记载了式Ⅱ化合物可用于治疗由细胞中ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传导活化所引起的细胞异常生长的疾病，说明书第87-89页和表1中记载了式Ⅱ化合物中代表性化合物Hedgehog信号传导抑制ＩＣ50值。
　　式Ⅱ
　　2017年11月28日，专利复审委员会作出被诉决定认为：本申请权利要求1所述的式Ｉ化合物与对比文件8公开的上述式ＩＩ化合物相比，区别在于：（1）权利要求1化合物中的和Ｒ1分别为所述的苯基，而对比文件8相应片段分别可以为所述的杂环基；（2）权利要求1化合物中所定义的吡啶环、Ｙ和Ｘ，分别是在对比文件8的式Ⅱ化合物所定义的相应的基团或结构片段中的具体选择或限定。由于本申请没有记载化合物在Hedgehog信号传导抑制测试中的具体效果实验数据，基于本申请和对比文件8所记载的内容并不能确定本申请要求保护的式Ｉ化合物相比对比文件8公开的式Ⅱ化合物在Hedgehog信号传导抑制和／或治疗癌症方面具有更好的或者预料不到的技术效果。因此，本申请实际要解决的技术问题是提供一种具有Hedgehog信号传导抑制活性的化合物。对于区别特征（1），对比文件8所定义的杂环基包括了多种类型的杂环基片段，其中也公开了含氮六元芳杂环如吡啶基等（参见对比文件8说明书第33页倒数第一段），本领域技术人员由此获得技术启示，相应位置上的结构片段可以是多种类型的结构片段，所获得的具有式Ｉ和／或式Ⅱ结构类型的化合物预期都具有所述的用于治疗由细胞中ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传导活化所引起的细胞异常生长的疾病的用途，本领域中苯基与吡啶基属于电子等排体，在化合物结构改造或修饰中通常容易想到作为同类的结构片段或者取代基进行相互替换，因此，为解决本申请所述技术问题，即提供一种具有Hedgehog信号传导抑制活性的化合物，在对比文件8公开的化合物基础上，本领域技术人员会想到用苯基替换相应上位置上的杂环基，并预期所得到的化合物具有相同用途；对于区别特征（2），对于本领域技术人员来说，为解决上述技术问题，在对比文件8公开的式Ⅱ化合物的基础上，通过对其中所定义的基团或结构片段进行具体选择或限定而获得结构相似、具有同样用途的化合物，是显而易见的。因此，本申请权利要求1-19相对于对比文件8不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。据此，专利复审委员会决定：维持国家知识产权局于2016年10月8日对本申请作出的驳回决定。
　　某研究公司、某公司不服，于2018年6月22日向一审法院提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：（一）被诉决定适用法律错误，本申请权利要求1保护的化合物相对于对比文件8具备创造性。对比文件8式Ⅱ的化合物中仅有4-嘧啶酮结构且为非变量，其基本核心部分或者基本的环为4-嘧啶酮结构。但本申请的化合物完全不涉及4-嘧啶酮结构。显然，本申请的化合物与对比文件8的化合物不具有相同的基本核心部分或者基本的环，二者在结构上不接近。因此，本申请权利要求1的化合物属于结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并有一定用途或者效果，因而应认定其具备创造性。（二）被诉决定认定事实不清。首先，对比文件8的式Ⅱ表示的是众多技术方案的合集。专利复审委员会没有在被诉决定中清楚地指明对比文件8公开的哪个技术方案是与本申请权利要求1的化合物最接近的现有技术。其次，被诉决定未提供任何证据证明区别特征中基团的选择替换是存在技术启示的，本领域技术人员没有动机去改变对比文件8的核心结构。最后，对于补交的实施例37化合物的活性测试数据所证明的技术效果是本领域技术人员能够从本申请原始说明书中得到的，可以作为证据用来证明本申请的创造性。
　　国家知识产权局一审辩称：（一）在判断化合物是否结构相近时，不能将决定其活性的核心部分割裂来判断，需要结合说明书以及现有技术的信息进行综合考量。本申请化合物与对比文件8的化合物具有相对应的基团或结构片段，结构接近，可以预期都具有Hedgehog信号传导抑制活性。（二）首先，本申请与最接近的现有技术保护的化合物均为通式化合物，决定中已明确指出式Ⅱ化合物中结构最为接近的部分技术方案。其次，对比文件8公开了含氮六元芳杂环如吡啶基等，本领域中苯基与吡啶基属于常见的电子等排体，在化合物结构改造或修饰中通常容易想到作为同类的结构片段或者取代基进行相互替换，因此，为解决本申请所述技术问题，在对比文件8公开的化合物基础上，本领域技术人员会想到用苯基替换相应位置上的杂环基，并预期所得到的化合物具有相同用途。最后，补充实验数据的技术效果是本领域技术人员无法从说明书记载的内容中获得的，因此，不能证明本申请具备创造性。综上，被诉决定所述理由充分，认定事实清楚、适用法律正确，审查程序合法，请求予以维持。
　　一审法院经审理认定了上述事实。一审法院另查明：在本案诉讼阶段，某研究公司、某公司提交了以下主要证据：
　　1.莫博士的声明及其译文；
　　7.外文文章“PotentialInhibitorsoftheHedgehogSignalingPathway”及其译文，原文载于Bruntonetal.，J.Med.Chem.，Vol.51Issue5：1108-1110[2008]。
　　一审法院认为：
　　某研究公司、某公司主张本申请化合物与对比文件8化合物不具有相同的基本核心结构，二者在结构上不接近。对此，在判断化合物是否结构接近时，应当结合其技术领域加以考虑，不能将决定其活性的核心部分割裂来判断，需要结合说明书以及现有技术的信息进行综合考量。本案中，比较本申请权利要求1的化合物和对比文件8公开的化合物结构可知，二者均为通式化合物，即所概括化合物的范围非常宽泛，其中对比文件8公开的式Ⅱ化合物的核心结构部分具有多个基团或结构片段，并非仅以4-嘧啶酮为该化合物的核心结构部分。且对比文件8公开的化合物所包含的杂环和杂芳环系与本申请所概括的碳环和杂环接近，基于相似的化学结构将具有相似活性的合理推测，本领域技术人员可以推测本申请化合物可能具有与对比文件中已知化合物类似的hedgehog途径信号转导抑制活性。
　　具体而言，本申请权利要求1的式I化合物与对比文件8公开的化合物相比，存在以下区别特征：（1）权利要求1化合物中的和Ｒ1分别为苯基，而对比文件8中的相应片段分别可以为杂环基；（2）权利要求1化合物中所定义的吡啶环、Ｙ和Ｘ，分别是在对比文件8化合物所定义的相应的基团或结构片段中的具体选择或限定。对比文件8公开了式Ｉ和式Ⅱ的通式化合物，式Ⅱ为式Ｉ中更下位的通式结构，因而式Ｉ中的结构教导也可以作为在式Ⅱ中结构改进的启示。对于区别特征（1），对比文件8式Ｉ中所定义的杂环基包括了多种类型的杂环基片段，其中也包括含氮六元芳杂环如吡啶基等，本领域技术人员由此获得技术启示，相应位置上的结构片段可以是多种类型的结构片段，如式Ⅱ中选择的稠合嘧啶酮，同时依据式Ｉ对应Ｚ1基团为杂环的教导，也可以将式Ｉ中对应的稠合嘧啶酮环替换为吡啶，而本领域中，苯基与对比文件8教导的杂环吡啶属于常见的电子等排体，二者在化合物结构改造或修饰中通常容易想到作为同类的结构片段或者取代基进行相互替换，因此本领域技术人员可以想到用苯基来替代对比文件8中相应的杂环，即用苯基替代式Ⅱ中的稠合嘧啶酮环以及式Ⅱ的杂环Ｚ，由此得到本申请所选择的化合物。故在对比文件8公开的化合物基础上，依据对比文件8的教导，本领域技术人员采用惯用的电子等排体的结构修饰手段，用苯基替换对比文件8式11中相应的两个杂环式，不需要付出创造性劳动。对于区别特征（2），在本申请化合物中，Ｘ为环Ａ和Ｒ1两个环系的连接片段酰胺基或磺胺基，对比文件8公开了相同的连接基也可以是酰胺基或磺胺基，只是在连接式Ⅱ中两个环系时方向相反。考虑到在药物设计领域，本领域技术人员能够知晓，基团反转是形成非经典生物电子等排体的公知技术手段，也是对药物化合物进行改性的惯用手段，当酰胺基作为连接片段时，将其反转方向是惯用手段，且没有足够的证据证明，基团反转后对化合物的活性会产生实质改变。因此，本领域技术人员在对比文件8公开的式Ⅱ化合物的基础上，通过对其中所定义的基团或结构片段进行具体选择或限定，获得结构相似、具有同样用途的化合物是显而易见的。关于某研究公司、某公司在本申请审查过程中提交的补充实验数据，认同被诉决定的审查意见，在此不再赘述。因此，相对于对比文件8，权利要求1所要求保护的化合物不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
　　一审法院依据专利法第二十二条第三款和《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“驳回原告某研究公司、某公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告某研究公司、某公司负担（已交纳）。”
　　某研究公司、某公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.撤销被诉决定；3.判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：（一）本申请权利要求1具备创造性。1.被诉决定错误认定区别特征。权利要求1与对比文件8式Ⅱ相比，区别至少为：（a）权利要求1所要求保护的通式中环A位置为苯环，对比文件8为稠合嘧啶酮环；（b）权利要求1所要求保护的通式中Y部分为-CO-N（R4）-，对比文件8中为-N（R8）-CO-；（c）对比文件8式Ⅱ中Z基团为杂环，权利要求1所要求保护的通式中对应的部分为苯环。被诉决定遗漏上述区别特征（a），错误认定区别特征（b）为对比文件8式Ⅱ化合物中的具体选择，错误认定了区别特征（c）的技术启示。2.上述区别特征（a）（b）（c）均为非显而易见。关于区别特征（a），对比文件8中的稠合嘧啶酮结构是该通式的骨架结构，本领域技术人员没有动机对其进行替换。一审证据7显示，如果苯并嘧啶酮结构替换为单环嘧啶酮结构，该化合物极有可能失去活性，更说明本领域技术人员对该替换没有合理预期。关于区别特征（b），-NH-基团与-CO-基团颠倒后的化合物活性相当不同，-CO-是吸电子基团和氢键受体，-NH-是给电子基团和氢键供体，两者性质差异较大，互相颠倒可能导致化合物与Hedgehog蛋白之间氢键的消失，从而导致活性丧失，本领域技术人员没有合理的成功预期和动机进行结构颠倒。关于区别特征（c），生物电子等排仅仅是经验规则而不是自然规则，不具有确定性，没有合理的成功预期。综上，权利要求1具备创造性。（二）本申请权利要求13具备创造性。权利要求13引用权利要求1，要求保护的是单一化合物维莫德吉。除上述区别特征（a）-（c）外，权利要求13与对比文件8的区别特征还在于：权利要求13为双取代基，甲磺酰基和卤素，对比文件8只能是单取代基，不能为磺酰基。对比文件8并没有教导苯并嘧啶酮结构上可以具有多于一个取代基，R1已不能为甲磺酰基。本领域技术人员不可能有动机从对比文件8宽泛公开的通式得到维莫德吉。故权利要求13亦具备创造性。
　　某研究公司、某公司主张的比对情况
　　国家知识产权局辩称：（一）本申请权利要求1不具备创造性。1.关于实际解决的技术问题的认定。本申请说明书中没有提供任何化合物在Hedgehog信号传导抑制测试中的具体效果实验数据，本领域技术人员仅依据说明书记载的内容不能确定本申请化合物是否具有所声称的Hedgehog信号传导抑制活性。本申请原始申请文件中概括了非常宽泛的通式化合物，其中环Ａ和Ｒ1可以为碳环和杂环，实施例中包括了大量不同类型的芳环和杂环，仅从说明书公开的内容并不能确定它们都具有所声称的Hedgehog信号传导抑制活性，更不能确定目前要求保护的Ｒ1为苯基的化合物具有所声称的活性。亦无法依据某研究公司、某公司于一审提交的证据1判断本申请原始申请文件中提供的众多具体化合物的活性。本领域技术人员仅能依据对比文件8公开的化合物包含的杂环和杂芳环与本申请所概括的碳环和杂环接近，推测本申请化合物可能具有与对比文件8中已知化合物类似的Ｈｅｄｇｅｈｏｇ途径信号传导抑制活性。如果认为本申请目前要求保护的化合物与对比文件8中已知化合物的结构不接近，则本领域技术人员无法确定本申请实际解决的技术问题。2.关于区别特征及技术启示。上诉状中所示权利要求1的结构并非被诉决定所针对的权利要求1的通式，而是某研究公司、某公司重新概括、在说明书中没有明确记载的化合物范围。本申请式Ｉ化合物主体结构具有吡啶、Ａ环和Ｒ1三个环系，以及Ｙ和Ｘ为环系的连接基团。对比文件8式Ｉ和式Ⅱ化合物的核心结构也具有多个基团（环系）或结构片段。对比文件8式Ｉ中，Ｚ1和Ｚ2可以是杂环基，Ｒ2可以是杂芳环，Ｌ、Ｘ、Ｙ等为连接基团。可见，对比文件8教导了与本申请要求保护的化合物类似的具有多个环系和连接基团的大分子化合物。关于区别特征（1），权利要求1中Ａ环对应于对比文件8式Ⅱ的基团Ｚ，Ｒ1对应于对比文件8式Ⅱ中的苯并嘧啶酮，同时也对应于对比文件8式Ｉ的Ｚ1基团。苯基与对比文件8教导的杂环吡啶属于常见的电子等排体，参见公知常识证据1，因此可以想到用苯基来替代对比文件8中相应的杂环，即用苯基替代式Ⅱ中的苯并嘧啶酮环以及式Ⅱ的杂环Ｚ，由此得到本申请所选择的化合物。此外，ＩＣ50值＞10μＭ仅指其活性是定性数据，当其活性接近10μＭ时，与化合物4的活性1.4μＭ非常接近，只是活性更弱，并不能认为其活性丧失。证据7中所载的对比文件8化合物5的ＩＣ50值与证据1所记载的本申请权利要求13化合物ＩＣ50值均范围非常接近，也不能得出本申请化合物具有更优异活性的结论。关于区别特征（2），被诉决定明确认定Ｘ为区别特征。虽然-ＣＯ-和-ＮＨ-二者性质差异较大，但二者组成了药物设计领域中常见的连接基团酰胺基，将其颠倒即为酰胺基的反转。在药物设计领域，基团反转是形成非经典生物电子等排体的公知技术手段，参见公知常识证据2。（二）本申请权利要求13不具备创造性。权利要求13所限定的甲磺酰基和卤素都是本领域常用的结构修饰的取代基，在权利要求1相对于对比文件8不具备创造性的前提下，本领域技术人员在权利要求1的化合物范围内进行选择，确定具体的取代基是不需要付出创造性劳动的。特别是对比文件8也教导了在与环Ａ相应的环系上可以被一个或多个取代基取代，例如卤素，磺酰基（参见说明书第33页第26和29行），因此，权利要求13的结构也是显而易见的。综上所述，一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求驳回上诉，维持原判。
　　本院二审期间，某研究公司、某公司向本院提交了如下证据：1.莫博士的声明2及其译文；2.莫博士的声明3及其译文；拟证明一审证据1中展示的化合物测试效果数据在本申请优先权日之前已获得。
　　国家知识产权局质证意见为：该证据不是被诉决定作出的依据，不应予以考虑。
　　本院认证意见为：根据《最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）》第二十九条的规定，专利申请人、专利权人在专利授权确权行政案件中提供新的证据，用于证明专利申请不应当被驳回或者专利权应当维持有效的，人民法院一般应予审查。上述证据均为莫博士的声明，其中包含原始实验数据，国家知识产权局未提出质疑其真实性、合法性的合理理由，本院认可其真实性、合法性，对其能否实现证明目的视情在裁判理由中予以分析。
　　国家知识产权局向本院提交了如下证据：1.《药物化学》，尤某主编，2004年1月化学工业出版社出版，拟证明苯基与对比文件8教导的杂环吡啶属于常见的电子等排体；2.《药物设计指导》，仇某主编，1987年上海科技教育出版社出版，拟证明官能团反转是常规的非经典生物电子等排体。
　　某研究公司、某公司质证意见为：对证据的真实性、合法性无异议，但上述两份证据未在行政程序中出示。
　　本院认证意见为：上述两份证据均为本申请优先权日前已经公开的公知常识性证据，对其真实性、合法性予以确认。被诉决定已认定待证事实为本领域公知常识，上述两份公知常识性证据对此予以佐证，本院亦确认其关联性。
　　本院经审理查明：一审法院认定的事实属实，本院予以确认。
　　另查明：一审证据7记载了对比文件8中具有苯并嘧啶酮的化合物（化合物4）的IC50值为1.4μM，而不具有苯并嘧啶酮结构的化合物（化合物9）的IC50值则大于10μM。
　　本院认为：本案系发明专利申请驳回复审行政纠纷。本申请的优先权日在2000年修正的专利法施行日（2001年7月1日）之后、2008年修正的专利法施行日（2009年10月1日）之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：本申请是否具备创造性。
　　专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”判断发明是否具有突出的实质性特点，一般应当确定最接近的现有技术，分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，继而判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见，即现有技术是否给出将区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。判断发明是否具有显著的进步，主要应当考虑发明是否具有有益的技术效果。
　　（一）关于区别特征及本申请权利要求1实际解决的技术问题
　　关于区别特征，某研究公司、某公司主张权利要求1与对比文件8式Ⅱ相比，区别至少为：（a）权利要求1所要求保护的通式中环A位置为苯环，对比文件8为稠合嘧啶酮环；（b）权利要求1所要求保护的通式中Y部分为-CO-N（R4）-，对比文件8中为-N（R8）-CO-；（c）对比文件8式Ⅱ中Z基团为杂环，权利要求1所要求保护的通式中此处为苯环。
　　对此，首先，某研究公司、某公司所声称的本申请权利要求1要求保护的一个技术方案，其苯环上具有（R3）m基团，吡啶环上连接（R6）o基团，而本申请权利要求1实际限定的通式中，苯环与（R6）o基团相连接，吡啶环与（R6）o基团相连接，可见，某研究公司、某公司所声称的本申请权利要求1要求保护的一个技术方案并非本申请权利要求1的通式I限定的结构，不应以此作为确定本申请权利要求1与对比文件8之间区别特征的基础。其次，根据本申请权利要求1限定的内容，本申请式I化合物的、Y、、X、R1基团或结构片段，分别对应于对比文件8式Ⅱ化合物的R1（可以为任选被取代的杂芳基）、L（不存在）、、-L-X-Y-Z-L-（其中，L不存在，X为-N（R8）-，R8可以为氢或低级烷基，Y为-C（=O）-，Z是Y和L之间的直接键）、R2（可以为任选被取代的杂芳基）。上述基团除和以外，其它基团都存在范围交叉的情况，因此，经对比，二者之间的区别特征在于：（1）权利要求1化合物中的中环A为苯基，而对比文件8相应片段为苯并嘧啶酮环；（2）权利要求1化合物中其它基团定义与对比文件8化合物中的其它基团定义范围存在交叉，不完全相同。由于被诉决定与本院对化学结构式的对比顺序不同，导致认定的区别特征并不一致，但均涉及苯并嘧啶酮环替换为苯环的争议，对此在下文中予以分析。
　　关于本申请权利要求1实际解决的技术问题。在判断创造性的过程中确定发明实际解决的技术问题时，应当以区别特征为基础，以本领域技术人员阅读说明书后能够确定的区别特征带来的技术效果作为发明实际解决的技术问题。首先，被诉决定只是认为不能确定本申请要求保护的式Ｉ化合物相对于对比文件8式Ⅱ化合物在Hedgehog信号传导抑制和／或治疗癌症方面具有更好的或者预料不到的技术效果，并未否认二者能取得相当的Hedgehog信号传导抑制活性的效果，进而认定本申请实际解决的技术问题提供一种具有Hedgehog信号传导抑制活性的化合物。某研究公司、某公司主张本申请实际解决的技术问题是提供一种新的具有Hedgehog信号传导抑制活性的化合物，与被诉决定认定的技术问题并无实质不同。其次，从某研究公司、某公司提交的一审证据1、7及二审证据1、2来看，本申请权利要求1的化合物与对比文件8式Ⅱ化合物相比ＩＣ50值属于同一量级。因本申请说明书明确记载了抑制Hedgehog信号传导的技术效果，且实施例320记载了Hedgehog信号传导抑制测定方法，即专利申请文件明确记载了补充实验数据拟直接证明的待证事实；同时，因国家知识产权局系以本专利不具备创造性为由驳回本申请，该补充实验数据系针对国家知识产权局指出的该理由而提交，并非为弥补原专利申请文件的固有内在缺陷。因此，该补充实验数据可以作为证明本申请权利要求1的化合物与对比文件8式Ⅱ化合物效果相当的依据。基于上述理由，被诉决定对本申请权利要求1实际解决的技术问题认定正确，本院予以确认。
　　（二）关于技术启示
　　某研究公司、某公司主张，苯并嘧啶酮环结构是对比文件8式Ⅱ的骨架结构，不可替换，故本领域技术人员没有动机用权利要求1的苯环替换对比文件8的苯并嘧啶酮环。对此，首先，技术启示应当基于发明实际解决的技术问题而判断，如果以对比文件8式Ｉ作为现有技术中存在技术启示的依据，本领域技术人员应当知晓式Ｉ能够取得与式Ⅱ相当的技术效果。但是，被诉决定已明确选择以对比文件8中更下位的式Ⅱ作为最接近的现有技术，并无证据表明本领域技术人员可以确定更上位的式Ｉ能够取得与式Ⅱ相当的技术效果。相反，某研究公司、某公司提交的一审证据7可证明对比文件8中具有苯并嘧啶酮的化合物（化合物4）的效果优于不具有苯并嘧啶酮结构的化合物（化合物9）。在对比文件8已经公开了带有苯并嘧啶酮环的实施例且公开了部分活性数据的基础上，本领域技术人员没有动机在更广泛的式Ｉ中寻求启示。本领域技术人员阅读本申请说明书后能够确定本申请的化合物具有Hedgehog信号传导抑制活性，也不必然意味着对比文件8式Ｉ给出了苯并嘧啶酮环和苯环或杂环等效的教导。因此，被诉决定认为对比文件8式Ｉ给出了技术启示的理由不能成立。其次，对于本领域技术人员来说，通常而言，探讨药物化合物中两个基团之间的替换是否属于本领域公知常识，最常用的是电子等排原理，即：具有相似的立体形状和电子排列的原子或基团，它们的药物分子结构中互换时能保留原分子相似的或产生代谢拮抗的生物效应。同时，根据药物领域的研究进展，也发现了一些不符合经典电子等排原理的原子或基团，在药物分子设计的过程中相互替换以后产生等效替代的结果。生物电子等排体本就是经验法则，由于非经典的电子等排体之间的互换与该领域现有技术对于药物构效关系的研究进程有关，因而具体到某类药物，是否能运用生物电子等排体概念来进行药物分子设计，需要与该类药物构效关系相关的现有技术作为证据支持，不能任意扩大生物电子等排体概念的适用。本领域技术人员公知，苯环与苯并嘧啶酮环并非经典电子等排体，在案证据亦未体现在抗癌药的药物分子设计中，苯环和苯并嘧啶酮环之间的互换属于生物电子等排体，故被诉决定认定现有技术中存在将苯并嘧啶酮环替换为苯环的启示，缺乏依据。
　　综上，被诉决定对现有技术中是否存在技术启示认定错误，进而对本申请权利要求1是否具备创造性认定有误，在此基础上，对本申请权利要求2-19是否具备创造性认定亦有误，被诉决定应予撤销。
　　综上所述，某研究公司、某公司的上诉请求成立，应予支持。一审判决认定事实基本清楚，适用法律存在错误，应予撤销。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条第二项，第八十九条第一款第二项、第三款之规定，判决如下：
　　一、撤销中华人民共和国北京知识产权法院（2018）京73行初6220号行政判决；
　　二、撤销原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会第134661号复审请求审查决定；
　　三、中华人民共和国国家知识产权局就某研究公司、某公司针对申请号为201210105459.9、名称为“Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂”的发明专利申请提出的复审请求重新作出审查决定。
　　一审案件受理费100元，由国家知识产权局负担。二审案件受理费100元，由国家知识产权局负担。
　　本判决为终审判决。