行政判决书

　　上诉人（一审原告、无效宣告请求人）：刘某丽，女，1981年11月18日出生，住中华人民共和国广东省广州市。
　　委托诉讼代理人：廖雅静，北京市竞天公诚律师事务所律师。
　　委托诉讼代理人：杨莹跃，北京市竞天公诚律师事务所律师。
　　被上诉人（一审被告）：国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。
　　法定代表人：申长雨，该局局长。
　　委托诉讼代理人：魏某，该局审查员。
　　委托诉讼代理人：刘某蕾，该局审查员。
　　一审第三人（专利权人）：诺某股份有限公司（NovartisAG）。住所地：瑞士联邦巴塞尔（Basel，SwissConfederation）。
　　授权代表：马某·某·里某（MarxxxxxRienxxxx），该公司授权代表。
　　授权代表：夏某·雷某（CharxxxxRexx），该公司授权代表。
　　委托诉讼代理人：邰红，北京市金杜律师事务所律师。
　　委托诉讼代理人：韦嵥，北京市金杜律师事务所律师。
　　上诉人刘某丽与被上诉人国家知识产权局及一审第三人诺某股份有限公司（以下简称诺某公司）发明专利权无效行政纠纷一案，涉及专利权人为诺某公司、名称为“IL-17抗体中半胱氨酸残基的选择性还原”的发明专利（以下简称本专利）。国家知识产权局作出第568432号无效宣告请求审查决定（以下简称被诉决定），维持本专利权有效；刘某丽不服，向北京知识产权法院（以下简称一审法院）提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。一审法院于2025年7月21日作出（2024）京73行初15057号行政判决（以下简称一审判决），判决驳回刘某丽的诉讼请求；刘某丽不服，向本院提起上诉。本院于2025年10月30日立案后，依法组成合议庭，并于2025年12月9日公开开庭审理本案。上诉人刘某丽及其委托诉讼代理人廖雅静、杨莹跃，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人魏某、刘某蕾，一审第三人诺某公司的委托诉讼代理人邰红、韦嵥到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
　　一审法院经审理查明如下事实：
　　本专利系专利号为202111452382.8、名称为“IL-17抗体中半胱氨酸残基的选择性还原”的发明专利，其申请日为2015年12月21日，优先权日为2014年12月22日，授权公告日为2022年8月2日，专利权人为诺某公司。作为被诉决定审查基础的权利要求为：
　　“1.一种苏金单抗抗体纯化制品在制备用于治疗免疫介导的炎症的药物中的用途，其中，苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原，通过十二烷基硫酸钠毛细管电泳CE-SDS测得的该制品中的完整苏金单抗含量为至少90%，并且其中通过胱胺-CEX测得的该制品中的苏金单抗的活性水平为至少90%。
　　2.如权利要求1所述的用途，所述苏金单抗抗体存在于液体组合物中。
　　3.如权利要求2所述的用途，所述液体组合物是柱洗脱液、来自下游过滤步骤的抗体原液或渗析缓冲液。
　　4.如权利要求3所述的用途，所述苏金单抗抗体是由哺乳动物细胞重组产生的。
　　5.如权利要求4所述的用途，所述哺乳动物是CHO细胞。
　　6.如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于80%。
　　7．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于75%。
　　8．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于70%。
　　9．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于65%。
　　10．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于60%。
　　11．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于55%。
　　12．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于50%。
　　13．如权利要求1所述的用途，选择性还原之前，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平小于45%。
　　14.如权利要求1所述的用途，选择性还原之后，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平增大至少15%。
　　15.如权利要求1所述的用途，选择性还原之后，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平增大至少20%。
　　16.如权利要求1所述的用途，选择性还原之后，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平增大至少25%。
　　17.如权利要求1所述的用途，选择性还原之后，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平增大至少30%。
　　18.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平为至少92%。
　　19.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平为至少93%。
　　20.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平为至少96%。
　　21.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过CE-SDS测得的完整苏金单抗含量为至少92%。
　　22.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过CE-SDS测得的完整苏金单抗含量为至少93%。
　　23.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过CE-SDS测得的完整苏金单抗含量为至少96%。
　　24.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平为99%以下。
　　25.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过胱胺-CEX测得的苏金单抗活性水平为98%以下。
　　26.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过CE-SDS测得的完整苏金单抗含量为99%以下。
　　27.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过CE-SDS测得的完整苏金单抗含量为98%以下。
　　28.如权利要求1所述的用途，所述制品中通过CE-SDS测得的完整苏金单抗含量为97%以下。”
　　2023年10月13日，刘某丽请求国家知识产权局宣告本专利权利要求1-28全部无效，主要理由为：权利要求1-28不具备新颖性，不符合2008年修正的《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第二款规定；权利要求1-28不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款规定；权利要求1-28未得到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款规定；说明书公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款规定；权利要求的修改超出原说明书和权利要求记载的范围，不符合专利法第三十三条规定；分案申请的文件超出原申请记载的范围，不符合2010年修订的《中华人民共和国专利法实施细则》（以下简称专利法实施细则）第四十三条第一款规定。刘某丽提交了如下证据：
　　证据1：CN103189074A，公开日为2013年7月3日。证据1公开了一种治疗类风湿性关节炎的方法，包括向高风险类风湿性关节炎患者施用治疗有效量的IL-17拮抗剂（参见该证据说明书第[0002]段、第[0183]段、第[0413]段、第[0416]段），其中IL-17拮抗剂为抗体AIN457（即苏金单抗），该抗体呈纯化形式，该制剂在冻干重配后，进行了一系列测试，结果显示：（经储存后的制剂）……由SEHPLC测得的聚集物自0.9%增大至1.4%，而降解产物低于定量限制（数据未显示）……由胱胺-CEX测得的AIN457活性保持于98%至99%（数据未显示）……。
　　证据2：CN101001645A，公开日为2007年7月18日。证据2公开了一种抗人IL-17A单克隆抗体即苏金单抗AIN457，系统分析了该抗体的结构特征（参见该证据的说明书第45页），其中提到了轻链-CDR3环的特点是在顺式脯氨酸后存在半胱氨酸残基（CysL97），CysL97侧链在浅俯角底部，该浅俯角位于VL-VH相互作用中，并由残基TrpH112、TrpH47和TyrL92分界。
　　证据3：CN103154031A，公开日为2013年6月12日。证据3公开了用苏金单抗治疗牛皮癣，其中使用的苏金单抗为符合临床要求的抗体制品（参见该证据的说明书第35-45页）。
　　证据4：欧洲药品管理局（EMA）评审报告（苏金单抗），https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/cosentyx-epar-public-assessment-report_en.pdf。
　　证据5：日本药品医疗器械管理局药品评审结果报告，https://www.pmda.go.jp/files/000216876.pdf，公开日为2014年12月3日。
　　证据6：《抗体药物研究与应用（生物药物研究与应用丛书）》，人民卫生出版社，第一版，第十九章“抗体药物的质量控制”，公开日期：2013年。
　　证据7：《生物技术药物研究开发和质量控制》，科学出版社，第一版，第3章，公开日期：2002年10月。
　　证据8：DOUGLASD.BANKS等，RemovalofCysteinylationfromanUnpairedSulfhydrylintheVariableRegionofaRecombinantMonoclonalIgG1AntibodyImprovesHomogeneity,Stability,andBiologicalActivity.JournalofPharmaceuticalSciences，第97卷，第2期，公开日期为2008年2月。证据8公开了抗体MAB007在其CDR3可变区中的未配对半胱氨酸残基处出现了半胱氨酰基化，该位置的半胱氨酰基化不完全，并且导致与该翻译后修饰有关的MAB007的批次异质性，使用温和的氧化还原步骤有效地去除了半胱氨酰基化，同时保持了天然的分子间和分子内二硫键的完整性（参见该证据译文摘要以及第3、5、7、8、19、22、24页）。
　　证据9：WilliamR.Strohl和LilaM.Strohl，Therapeuticantibodyengineering，第16章，WoodheadPublishingLimited，公开日期为2012年。
　　证据10：本专利实质审查阶段答复审查意见通知书内容。
　　证据11：本专利母案的专利申请公开文本。
　　2023年12月4日，诺某公司提交意见陈述书及如下反证：
　　反证1：PMDA关于公布新药审评文件的YKH0325004号公告（2013年3月25日）及其中文译文；
　　反证2：Cosentyx日本信息表（批准药物）及其中文译文；
　　反证3：Johnson等人，DevelopmentofaHumanizedMonoclonalAntibody(MEDI-493)withPotentInVitroandInVivoActivityagainstRespiratorySyncytialVirus，TheJournalofInfectiousDiseases1997；176：1215-24，及其部分中文译文；
　　反证4：Wu等人，ImmunoprophylaxisofRSVInfection:AdvancingfromRSV-IGIVtoPalivizumabandMotavizumab，S.K.Dessain(ed.)HumanAntibodyTherapeuticsforViralDisease.CurrentTopics103inMicrobiologyandImmunology317，Springer-VerlagBerlinHeidelberg2008，及其部分中文译文；
　　反证5：Omorodion等人，StructuralandBiochemicalCharacterizationofCysteinylationinBroadlyNeutralizingAntibodiestoHIV-1，JournalofMolecularBiology，433(2021)167303，及其部分中文译文。
　　2024年4月26日，国家知识产权局作出被诉决定认为：本专利权利要求1-28符合专利法第三十三条和专利法实施细则第四十三条第一款规定；权利要求1-28符合专利法第二十二条第二款、第三款、第二十六条第四款规定；说明书符合专利法第二十六条第三款规定。国家知识产权局据此决定：维持本专利权有效。
　　刘某丽不服被诉决定并提起诉讼，一审法院于2024年9月30日立案。刘某丽起诉请求：撤销被诉决定并责令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由：被诉决定错误认定本专利具备新颖性和创造性，本专利权利要求得不到说明书支持，权利要求1-28没有合理地概括说明书公开的内容；说明书公开不充分。
　　国家知识产权局一审辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，请求驳回刘某丽的诉讼请求。
　　诺某公司一审述称：同意国家知识产权局的意见，请求驳回刘某丽的诉讼请求。
　　一审中，刘某丽明确表示认可被诉决定关于专利法第三十三条和专利法实施细则第四十三条第一款的认定，并补充提交无效宣告理由、WhoDrugInformation及中文译文等；诺某公司补充提交了ICH三方协调指导原则、临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则等。
　　一审法院认为：
　　（一）本专利是否具备新颖性
　　本专利所述的活性指代的是CysL97的还原状态。本专利先利用Ellman测定还原方法对苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行还原的效果，用于证明本专利的制备方法主要是对巯基进行还原。在调整参数后，相应制备方法主要是对苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸的巯基进行还原，利用该制备方法制备后测得CEX活性的变化也应基本反映苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行还原的效果，即本专利中CEX活性比例基本可用于代表苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸还原态占比。证据1记载抗体AIN457不代表其CysL97处于还原态，其测得的AIN457活性保持于98%至99%是指储存后相对于储存前AIN457活性的变化，并不涉及某一个具体位点的氧化还原态，即并不能据此确定AIN457轻链第97位的半胱氨酸的氧化还原状态。退而言之，即使仅有轻链第97位的半胱氨酸存在氧化还原态的变化，其“AIN457活性保持于98%至99%”也是相对于原始状态而言的。因此，证据1并未公开本专利权利要求1记载的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”。证据3未公开权利要求1限定的苏金单抗轻链第97位半胱氨酸的氧化还原状态以及是否需要选择性还原CysL97，故权利要求1分别相对于证据1、证据3具备新颖性，从属权利要求2-28也因此具备新颖性。
　　（二）本专利是否具备创造性
　　本专利权利要求1相对于证据1的区别技术特征至少在于，权利要求1明确限定了苏金单抗的结构特征，即抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原，故权利要求1实际解决的技术问题在于提供一种具有提高生物活性和较高同质性的苏金单抗制剂。证据8虽然公开了抗体MAB007在其CDR3可变区中的未配对半胱氨酸残基处出现了半胱氨酰基化，但未公开普遍适用于其他类型的抗体，更未提到苏金单抗是否适用及适合在哪个位置上进行选择性还原。证据6、7仅泛泛介绍了生物药品开发分析方法，证据9涉及单克隆抗体的开发技术，均未涉及苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原的任何信息，在案证据不足以证明将苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原有助于提高抗体的生物活性和同质性属于本领域的公知常识。因此，本专利权利要求1相对于证据1与公知常识的结合、证据1与证据8的结合具备创造性，从属于权利要求1的本专利权利要求2-28也具备创造性。
　　证据2、3均未公开苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸的氧化还原状态以及是否需要选择性还原CysL97，亦未公开如何基于轻链第97位的半胱氨酸的还原态来制备具有高生物活性的苏金单抗，同时达到较高的完整抗体水平。因此，权利要求1分别相对于证据2、3的区别技术特征至少在于，权利要求1明确限定了苏金单抗的结构特征即抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原。而证据6、7、9均未涉及苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原的任何信息，没有证据证明将苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原有助于提高抗体的生物活性和同质性属于本领域的公知常识。证据8虽涉及抗体MAB007但未公开其内容普遍适用于其他类型的抗体，更未提到苏金单抗是否适用以及适合在哪个位置上进行选择性还原。因此，本专利权利要求1相对于证据3或证据2分别与证据8、9的结合具备创造性，从属于权利要求1的本专利权利要求2-28也具备创造性。
　　（三）说明书公开是否充分及权利要求能否得到说明书支持
　　本专利的发明目的之一在于获得苏金单抗的纯化制品，其中该制品中完整苏金单抗含量至少约为90%是通过十二烷基硫酸钠毛细管电泳（CE-SDS）测定的，但该制品中苏金单抗活性水平至少约为90%通过胱胺-CEX测定，明确描述了选择性还原CysL97的苏金单抗制剂的用途和技术效果。同时，本专利说明书中已经记载了不同的方法可以制备得到权利要求1中限定的产品，且现有技术中也存在其他对蛋白游离态巯基进行温和还原的方法。因此，仅限定产品参数，本领域技术人员也能通过其他方法制备相应产品。需要指出的是，被诉决定在评述创造性时认为证据8没有给出启示，是因为证据8是对MAB007抗体而非苏金单抗的半胱氨酸残基进行还原，所以不能得出对其他抗体的半胱氨酸残基进行还原也能提高其活性并保持其完整性，更不能得出对哪个半胱氨酸残基进行还原，但证据8中公开了利用温和的还原方法可以不破坏二硫键仅对游离的氧化态巯基进行还原，该方法可以用于温和性还原其他蛋白的巯基，故两者涉及的启示不同，不存在矛盾。据此，本专利说明书公开充分，权利要求能够得到说明书支持。
　　一审法院依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“驳回原告刘某丽的诉讼请求。案件受理费人民币100元，由原告刘某丽负担（已交纳）。”
　　刘某丽不服一审判决并向本院提起上诉，其在上诉期限内提出的上诉请求为：撤销一审判决和被诉决定，改判国家知识产权局重新作出审查决定并承担全部诉讼费用。事实和理由：（一）被诉决定错误认定本专利权利要求1中的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”为结构特征，实际上该技术特征包括了方法特征，而在判断权利要求1的新颖性时应当考虑该制备方法是否导致产品具有某种特定的结构或组成。（二）本专利权利要求1中的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”已经被证据1公开。一审判决错误认定证据1记载的“由胱胺-CEX测得的AIN457活性保持于98%至99%（数据未显示）”是指储存后相对于储存前AIN457活性的变化。实际上，证据1并未明确记载“由胱胺-CEX测得的AIN457活性保持于98%至99%”是与“储存前”对比，实践中包括胱胺-CEX在内，CEX测量方法的直接结果即为百分比，表示目标峰面积相对于总峰面积的比值，证据1采用98%、99%来表示胱胺-CEX的测量结果完全符合本领域常规操作。（三）胱胺-CEX是用于检测游离巯基的方法，本领域已知胱胺能够特异性地与游离巯基结合，而组成抗体的20种氨基酸中仅有还原态半胱氨酸才具有游离巯基，故胱胺用于特异性标记抗体中的还原态半胱氨酸，从而使还原态半胱氨酸在CEX中被特异地检测出来。然而，一审判决忽略了“胱胺-CEX”中“胱胺”特异性标记半胱氨酸的事实，错误地将“胱胺-CEX”的概念替换为“CEX”，从而错误认定该方法检测的是“整个抗体的氧化还原状态”。（四）本领域技术人员可以确定证据1的上市制剂中含有“轻链第97位半胱氨酸为还原状态、其他保守半胱氨酸处于氧化状态”的抗体分子。证据1使用胱胺-CEX来测得上市制剂的理论活性，而胱胺-CEX特异性检测还原态半胱氨酸。苏金单抗的全长氨基酸序列中有且仅有一个未配对的半胱氨酸残基，位于轻链第97位（即CysL97），其余所有的半胱氨酸残基均被氧化形成保守性二硫键。如果这些形成二硫键的半胱氨酸被还原，将导致二硫键断裂并使苏金单抗不再是活性抗体而成为片段。因此，无论胱胺-CEX数值高低，证据1的上市制剂中活性苏金单抗的还原态半胱氨酸都只能是CysL97。（五）一审判决错误认定“本专利先利用Ellman测定还原方法对苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行还原的效果，用于证明本专利的制备方法主要是对巯基进行还原。在调整参数后，相应制备方法主要是对苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸的巯基进行还原，利用该方法制备后测得的CEX活性的变化也应基本反映了苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行还原的效果，即本专利中CEX活性比例基本可用于代表苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸还原态占比”。Ellman测定在本专利中只出现在实施例1.1中，该实施例没有实施“选择性还原”方法，其测量的是总游离巯基的含量且没有位置特异性，也不能表征CysL97的氧化还原状态。因此，“本专利先利用Ellman测定还原方法对苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行还原的效果”缺少依据。同时，与Ellman测定方法相似的是，胱胺-CEX同样只能检测总游离巯基的含量且没有位置特异性，故本专利全部实施例都没有针对性地检测CysL97的氧化还原状态，不能支持“相应制备方法主要是对苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸的巯基进行还原”的认定。
　　国家知识产权局辩称：一审判决认定事实清楚，适用法律及判决结果正确，本专利具备新颖性，请求驳回刘某丽的上诉请求。
　　诺某公司述称：一审判决认定事实清楚，适用法律及判决结果正确，本专利具备新颖性和创造性并符合授权条件，请求维持一审判决。
　　二审中，国家知识产权局与诺某公司未提交新的证据材料，刘某丽提交了期刊、教科书、试剂盒说明书、本案无效宣告请求书、口审笔录及意见陈述等新的证据材料，拟证明被诉决定对本专利权利要求1中的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”认定错误。
　　国家知识产权局的质证意见为：上述新的证据不是被诉决定作出的依据，故不应被采纳。
　　诺某公司的质证意见为：上述新的证据材料不是被诉决定作出的依据，不能证明刘某丽所主张的证明目的，且刘某丽于2025年8月针对本专利权新提起的无效宣告请求已经将上述期刊、教科书、试剂盒说明书等材料作为证据提交，故本案不应采纳上述证据材料。
　　本院认证意见为：上述材料不是被诉决定的作出依据，且刘某丽针对本专利权另行提起的无效宣告请求已经将部分上述材料作为证据提交，故本院不予采纳。
　　本院经审理查明：一审判决认定的事实属实，本院予以确认。
　　本院另查明：
　　被诉决定的审查基础为本专利的授权公告文本。被诉决定认定：本专利权利要求1相对于刘某丽主张的多份最接近的现有技术，至少均具有“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”的区别技术特征。
　　本专利说明书“技术领域”部分第[0004]段记载：本发明涉及在通过哺乳动物细胞以重组体方式生产的IL-17抗体及其抗原结合片段的制品（例如苏金单抗制品）中选择性还原CysL97的方法。
　　本专利说明书“技术背景”部分第[0006]段记载：还存在异常抗体……，不幸的是，由于苏金单抗是使用哺乳动物细胞制造的，的确会发生不利的基于细胞的CysL97改性。
　　本专利说明书第[0013]段记载：为了保持最大的苏金单抗抗原结合活性，发明人确定需要在处理苏金单抗过程中将CysL97从被掩蔽的式（1）转化成游离的式（2）形式而不明显还原保守性二硫键；否则就会因链脱连接而形成较低活性和非活性的较低分子量变体（H2L2→H2L，HL2，HL，H和L）。第[0014]段及第[0015]段记载了式（1）和式（2）。
　　本专利说明书第[0044]段记载：本发明的目的是提供在某些IL-17抗体或其抗原结合片段例如苏金单抗的抗原结合位中选择性还原CysL97的方法。“选择性还原”是指将所揭示的IL-17抗体或其抗原结合片段中的CysL97还原成氧化形式而不还原这些抗体的保守性半胱氨酸残基。
　　本专利说明书第[0125]段记载：……在理论上可以认为，在两个轻链上都具有两个与不成对CysL97结合的胱胺的胱胺衍生化苏金单抗分子具有100%生物活性。可以认为，在一个轻链上加有一个与不成对CysL97结合的胱胺的胱胺衍生化苏金单抗分子具有50%生物活性……然后可使用抗体制品（例如苏金单抗抗体制品）中的胱胺衍生化含量相对于该制品中的胱胺衍生化理论最大含量的比值（例如以理论最大值的百分比表示）来测定该制品的活性。
　　二审中，刘某丽认可其在上诉期限内提交的上诉状记载的上诉理由主要是本专利不具备新颖性，并在二审庭审前补充了本专利不具备创造性及不符合专利法第二十六条第三款、第四款规定的上诉理由，同时认可无论是本专利不具备新颖性的上诉理由，还是本专利不具备创造性及不符合专利法第二十六条第三款、第四款规定的上诉理由，其核心均为对本专利权利要求1的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”的理解，即由于被诉决定对该技术特征的理解错误导致其认为本专利具备新颖性、创造性并符合专利法第二十六条第三款、第四款规定。刘某丽进一步主张上述技术特征中“被选择性还原”是指选择苏金单抗抗体轻链第97位而不是其他位置的半胱氨酸进行还原，而苏金单抗抗体的轻链有210位左右，本领域公知仅有第97位的半胱氨酸可以被还原。国家知识产权局认为：证据1仅记载了抗体AIN457即苏金单抗，并未针对性地公开该抗体轻链第97位半胱氨酸的氧化或还原状态，仅就其命名而言，无法明确知晓该抗体轻链第97位半胱氨酸已被选择性还原，故在没有进一步证据予以佐证的前提下，无法认定证据1所公开的抗体AIN457与本专利所述轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原的IL-17抗体是相同的产品。诺某公司认为：刘某丽在上诉期限内提交的上诉状中记载的上诉理由仅涉及新颖性，故本案二审应仅审查本专利是否具备新颖性，刘某丽在二审庭审前补充的有关本专利不具备创造性及不符合专利法第二十六条第三款、第四款规定的上诉理由均不属于本案二审的审理范围；“被选择性还原”不仅指苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸进行还原，而且包括对苏金单抗抗体轻链第97位半胱氨酸中的部分二硫键（Cys-S-S-Cys）而不是全部二硫键进行还原，实际上其他二硫键都不能进行还原。
　　二审中，诺某公司主张本专利权利要求1相对于证据1除具有区别技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”外，还具有两个区别技术特征，即“通过十二烷基硫酸钠毛细管电泳CE-SDS测得的该制品中的完整苏金单抗含量为至少90%”及“其中通过胱胺-CEX测得的该制品中的苏金单抗的活性水平为至少90%”，被诉决定对前述三个区别技术特征均有认定，而刘某丽仅对第1个区别技术特征提起上诉，故无论如何本专利权利要求1至少还具有另外两个区别技术特征，由此就可以直接认定本专利权利要求1具备新颖性。刘某丽不认可诺某公司的前述主张，认为被诉决定仅认定了一个区别技术特征，未明确是否有其他区别技术特征并进行评述。对此国家知识产权局在回答合议庭有关“国知局被诉决定对于特征2、3是否有进行评述”的询问时，明确答复被诉决定“主要是围绕第一个特征来说的，另外两个特征没有进行评述”。
　　此外，各方当事人在二审中均确认：无论是新颖性、创造性还是涉及专利法第二十六条第三款、第四款的上诉主张，其核心就是对本专利权利要求1的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”的理解；刘某丽于2025年8月已针对本专利权再次提起无效宣告请求，其在本案二审新提交的有关期刊、教科书、试剂盒说明书方面的证据材料基本上都在其提出上述无效宣告请求时作为证据提交。国家知识产权局已经受理该无效宣告请求，但截至本案二审开庭时尚未举行口头审理。
　　上述事实，有本专利授权文本、被诉决定及当事人陈述、笔录等证据在案佐证。
　　本院认为：
　　本专利的申请日及优先权日在2008年修正的专利法施行日（2009年10月1日）之后、2020年修正的专利法施行日（2021年6月1日）之前，故本案应适用2008年修正的专利法。根据当事人诉辩主张及本院已查明事实，本案二审争议焦点问题是：本专利是否具备新颖性、创造性及是否符合专利法第二十六条第三款、第四款规定，关键在于本专利权利要求1的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”是否被现有技术公开。
　　首先，关于新颖性。新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。如果单克隆抗体用途发明相对于现有技术的改进之处在于对特定氨基酸残基的选择性还原，而基于单克隆抗体的国际命名规则，序列中个别氨基酸残基处于氧化形式或者还原形式通常不会影响其命名，则在没有进一步证据佐证的情况下，仅依据现有技术中的单克隆抗体与发明所涉名称相同或相似，尚不足以认定现有技术公开了该发明专利产品以及专利技术方案。从本专利说明书的记载来看，本专利权利要求1中记载的“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”，是指在不还原抗体保守性半胱氨酸残基的基础上，将苏金单抗抗体轻链第97位游离的半胱氨酸以还原形式，即以巯基“-SH”的形式存在。抗体的结构由抗体的氨基酸序列以及氨基酸的修饰形式等决定，单克隆抗体序列中的半胱氨酸残基可以处于氧化态或还原态，故“被选择性还原”并不意味着该技术特征仅为方法特征，其对半胱氨酸残基状态的限定亦构成对抗体结构的限定，即对于权利要求1中所述的苏金单抗制品，在轻链第97位的半胱氨酸为还原态这个指标属性上是均质的。证据1中虽然记载了抗体AIN457，但抗体AIN457包含的CysL97既可能处于氧化态也可能处于还原态，其状态不具有唯一确定性。证据1中虽记载“由胱胺-CEX测得的AIN457活性保持于98%至99%（数据未显示）”，但本领域技术人员从其记载的内容可知，其测得的是产品稳定性实验中的活性保持结果，由于稳定性实验关注的是产品储存前后的变化，故AIN457活性保持于98%至99%是指产品储存后相对于储存前AIN457活性的变化情况而非活性的绝对值。换言之，如果原始AIN457的活性值为50%，那么储存后AIN457的活性值也接近于50%时，在后产品的活性值与在先产品的活性值的比值也可以为98%至99%，但这并不代表AIN457的活性值即为98%至99%，故由证据1记载“活性保持于98%至99%”的数值无法直接与本专利所述活性绝对值进行比较，亦无法推知二者活性和/或结构的类似性。因此，由证据1的上述记载并不能确定其代表AIN457轻链第97位的半胱氨酸的氧化还原状态。而本专利的制备方法主要是将苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原生成巯基，本专利所述的活性指代的是CysL97的还原状态，其中胱胺-CEX活性比例是指苏金单抗制品中处于还原状态的CysL97与胱胺结合即还原态CysL97胱胺衍生化的水平占苏金单抗制品中胱胺衍生化理论最大含量的比值。因此，证据1并未公开本专利权利要求1中的技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”，故权利要求1相对于证据1具备新颖性。同时，刘某丽所主张的其他最接近的现有技术，如证据3也未公开苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸的氧化还原状态以及是否需要选择性还原CysL97，故权利要求1相对于证据3也具备新颖性。在权利要求1具备新颖性的基础上，本专利其余权利要求也具备新颖性。
　　其次，关于创造性。本专利权利要求1相对于证据1的区别技术特征“苏金单抗抗体轻链第97位的半胱氨酸被选择性还原”亦未被证据2或证据3公开，即该技术特征也是权利要求1相对于证据2或证据3的区别技术特征。证据6、7、9均未涉及苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原的任何信息，也没有证据证明将苏金单抗轻链第97位的半胱氨酸进行选择性还原有助于提高抗体的生物活性和同质性属于本领域的公知常识。证据8并未公开抗体MAB007相关内容普遍适用于其他类型的抗体，未提到苏金单抗是否适用及适合在哪个位置上进行选择性还原，也没有证据证明上述区别技术特征属于本领域的公知常识，故被诉决定认定本专利权利要求1具备创造性，以及在此基础上其余权利要求也具备创造性，并无不当。
　　最后，关于本专利是否符合专利法第二十六条第三款、第四款规定。根据本专利说明书的记载，本专利的发明目的之一在于获得苏金单抗的纯化制品，通过十二烷基硫酸钠毛细管电泳（CE-SDS）测定该制品中的完整苏金单抗含量至少为90%，通过胱胺-CEX测定该苏金单抗活性水平至少为90%，并明确记载了选择性还原CysL97的苏金单抗制剂的用途和技术效果。同时，本专利说明书中还记载了多种方法可以制备得到权利要求1中限定的产品，且现有技术中也存在对蛋白游离态巯基进行温和还原的其他方法，如证据8中公开了利用温和还原法可以不破坏二硫键仅对游离的氧化态巯基进行还原。因此，本专利虽然未限定制备方法，但本领域技术人员根据本专利限定的产品参数能够通过现有技术公开的其他方法制备获得相应产品，被诉决定认定本专利说明书公开充分且权利要求能够得到说明书支持，故本专利符合专利法第二十六条第三款及第四款规定，并无不当。
　　综上所述，刘某丽的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下：
　　驳回上诉，维持原判。
　　二审案件受理费人民币100元，由刘某丽负担。刘某丽已预交人民币100元，无需退还或补交。
　　本判决为终审判决。